Resumen

El ensayo TEAMMATE reclutará a 210 pacientes pediátricos trasplantados de corazón de 25 centros, a los 6 meses posteriores al trasplante, y realizará un seguimiento de cada paciente durante 2,5 años. La mitad de los participantes recibirá everolimus y tacrolimus en dosis bajas, y la otra mitad recibirá tacrolimus y micofenolato mofetilo. El ensayo determinará qué tratamiento es más eficaz para reducir el riesgo acumulado de vasculopatía coronaria, enfermedad renal crónica y rechazo celular agudo confirmado por biopsia, sin aumentar la pérdida del injerto por cualquier causa (p. ej., infección, PTLD, rechazo mediado por anticuerpos).

Edad: Desde recién nacidos hasta los 21 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 01/29/2018

Fecha de finalización principal (estimada): 04/17/2023

Fecha estimada de finalización del estudio: 01/01/2024

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

La mediana de supervivencia tras un trasplante cardíaco pediátrico (TC) es de 15 años en la actualidad. Esto significa que una fracción considerable de los pacientes trasplantados durante la infancia no sobrevive hasta la edad adulta o requiere un retrasplante cardíaco debido a complicaciones relacionadas con el trasplante. Estas complicaciones incluyen el rechazo del trasplante, infecciones, enfermedad coronaria, trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT; una forma de linfoma que se observa en receptores de trasplantes) e insuficiencia renal. La mayoría de las complicaciones no se derivan del trasplante cardíaco en sí, sino de los fármacos que se utilizan habitualmente para suprimir el sistema inmunitario y prevenir el rechazo. En Estados Unidos, el tacrolimus (TAC) y el micofenolato de mofetilo (MMF) se han consolidado en la última década como el tratamiento estándar para la inmunosupresión en trasplantes cardíacos pediátricos. Si bien la supervivencia pediátrica ha mejorado significativamente con el uso de TAC y MMF, las complicaciones posteriores al TC siguen siendo un problema importante que limita la mediana de supervivencia a 15 años. Recientemente, everolimus (EVL) ha surgido como un inmunosupresor alternativo potencial que puede prevenir el rechazo, la enfermedad arterial coronaria y la insuficiencia renal de manera más efectiva que TAC/MMF cuando se administra en combinación con tacrolimus en dosis bajas (LDTAC). Estudios preliminares sugieren que EVL, y su análogo de primera generación sirolimus, son bien tolerados en niños después de un trasplante cardíaco, independientemente de si se inicia en respuesta a la enfermedad arterial coronaria, en respuesta a la enfermedad renal crónica o empíricamente 4-6 meses después del trasplante en un esfuerzo por prevenir el desarrollo de estas complicaciones1. Sin embargo, los estudios generalmente se limitan a experiencias de un solo centro que utilizan controles históricos y tienen un poder estadístico insuficiente para demostrar diferencias de tratamiento. Este será el primer ensayo clínico multicéntrico aleatorizado de inmunosupresión de mantenimiento en trasplante cardíaco pediátrico para evaluar sistemáticamente la seguridad y la eficacia de EVL con LDTAC frente a TAC/MMF para prevenir complicaciones a largo plazo que conducen a la muerte/pérdida del injerto. La puntuación de eventos adversos mayores del trasplante (MATE) servirá como criterio de valoración principal para determinar el poder estadístico del ensayo. Debido a que actualmente no existen inmunosupresores aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para niños después de un trasplante de corazón (todas las prescripciones son para usos no autorizados) y los incentivos del mercado para apoyar un ensayo son limitados, los investigadores han financiado el ensayo a través de una beca para ensayos clínicos del Programa de Investigación Médica Revisada por Pares del Año Fiscal 2016, patrocinada por la oficina de Programas de Investigación Médica Dirigidos por el Congreso del Departamento de Defensa. Cabe destacar que, a diferencia de los adultos, los niños tienen una esperanza de vida potencial considerablemente mayor si se pueden minimizar las complicaciones posteriores al trasplante, lo que convierte la prevención de complicaciones tardías en una prioridad urgente para la comunidad de trasplantes cardíacos pediátricos.

Criterios de elegibilidad

Edad: Desde recién nacidos hasta los 21 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

1. Trasplante cardíaco ortotópico

2. Edad \< Tenía 21 años en el momento del trasplante.

3. Inmunosupresión estable en el momento de la aleatorización sin contraindicación para everolimus, tacrolimus o micofenolato mofetilo.

4. Seguimiento planificado en un centro de estudio durante los 30 meses que dura el estudio.

5. El sujeto o su representante legal adulto capaz de dar su consentimiento informado (en general, se solicitará el asentimiento para los niños de 12 años o más).

Criterios de exclusión:

1. Trasplante multiorgánico (por ejemplo, corazón-pulmón o corazón-hígado).

2. Hipersensibilidad conocida a everolimus, sirolimus, tacrolimus o micofenolato mofetilo (MMF), o a componentes de los medicamentos.

3. Pacientes en tratamiento de mantenimiento con corticosteroides que superan una dosis equivalente de prednisona de 0,1 mg/kg/día en el momento de la aleatorización.

4. Alto riesgo de rechazo definido como rechazo activo, rechazo celular recurrente (≥ 2 episodios de rechazo de grado 2R), rechazo recurrente (≥ 2 episodios de cualquier grado) con compromiso hemodinámico, rechazo resistente a esteroides o rechazo mediado por anticuerpos no resuelto durante los primeros 6 meses posteriores al trasplante cardíaco.

5. Disfunción del injerto (FEVI <40% o presión de enclavamiento >22 mmHg o índice cardíaco <2,2 L/min/m2)

6. Enfermedad renal crónica en estadio 4 o 5 (TFG <30 ml/min/1,73 m2)

7. Proteinuria moderada o grave

8. Infección activa que requiere hospitalización o tratamiento médico a dosis adecuadas.

9. Pacientes con problemas persistentes de cicatrización de heridas, infección de la herida clínicamente significativa que requiera terapia continua u otra complicación quirúrgica grave en opinión del investigador principal del centro.

10. Colesterol sérico en ayunas ≥300 mg/dL O mayor o igual a 7,75 mmol/L, Y triglicéridos en ayunas ≥2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN). Nota: Si se supera uno o ambos umbrales, el paciente solo podrá ser incluido después de iniciar la medicación hipolipemiante adecuada y confirmarse la reducción de los niveles de colesterol y triglicéridos séricos por debajo de los rangos de exclusión.

11. Diabetes mellitus no controlada.

12. Diagnóstico de trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD) durante los primeros 6 meses posteriores al trasplante de corazón.

13. Antecedentes de incumplimiento de los tratamientos médicos.

14. Pacientes que reciben tratamiento con fármacos que son potentes inductores o inhibidores del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y no pueden interrumpir el tratamiento.

15. Pacientes que estén embarazadas o en período de lactancia, o que tengan intención de quedarse embarazadas durante el período de estudio.