Resumen

Este ensayo clínico de fase III, parcialmente aleatorizado, estudia los efectos secundarios de inotuzumab ozogamicina y su eficacia cuando se administra junto con quimioterapia de primera línea en el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda B de diagnóstico reciente. Los anticuerpos monoclonales, como inotuzumab ozogamicina, pueden bloquear el crecimiento del cáncer de diferentes maneras al dirigirse a células específicas. Los fármacos utilizados en la quimioterapia actúan de distintas formas para detener el crecimiento de las células tumorales, ya sea destruyéndolas, impidiendo su división o evitando su propagación. La administración de inotuzumab ozogamicina junto con quimioterapia podría ser más eficaz en el tratamiento de adultos jóvenes con leucemia linfoblástica aguda B.

Edad: de 18 a 39 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 09/20/2017

Fecha de finalización principal (estimada): 03/01/2027

Fecha estimada de finalización del estudio: 08/01/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Confirmar la tolerabilidad del régimen combinado con la adición de inotuzumab ozogamicina al régimen pediátrico inspirado del grupo B de cáncer y leucemia (CALGB) 10403. II. Determinar si la adición de inotuzumab ozogamicina mejora significativamente la supervivencia libre de eventos (SLE) en pacientes que logran una respuesta de inducción con el régimen pediátrico inspirado de CALGB 10403, sin censura por trasplante. (Fase III) OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Determinar el impacto de inotuzumab ozogamicina en la supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG) en pacientes que logran una respuesta de inducción. II. Para determinar si la adición de inotuzumab ozogamicina mejora significativamente la supervivencia libre de eventos (SLE) en pacientes que logran una respuesta de inducción lograda con el régimen pediátrico inspirado de CALGB 10403, con censura para trasplante. III. Para determinar el impacto de inotuzumab ozogamicina en la enfermedad residual mínima (ERM) y correlacionar esto con la SLE, la SLE y la SG. IV. Para determinar el pronóstico basado en la firma genética de matriz de baja densidad (LDA) de los pacientes en términos de SLE, SLE y SG después del tratamiento con o sin inotuzumab ozogamicina cuando se agrega al régimen base C10403. V. Evaluar la toxicidad y tolerabilidad de la adición de inotuzumab ozogamicina al régimen pediátrico inspirado de CALGB 10403. OBJETIVOS TERCIARIOS: I. Evaluar la correlación de la EMR después de la inducción y en puntos de tiempo secuenciales con la firma LDA. II. Evaluar la influencia del estado de EMR (detectable vs. no y como medida continua) en relación con la SLE tanto en el entorno univariado como ajustando por otras características clínicas incluyendo el recuento inicial de glóbulos blancos (GB), etnia, sexo y edad al diagnóstico. III. Evaluar el impacto de inotuzumab ozogamicina (inotuzumab) en la cinética de la EMR durante el tratamiento con inotuzumab en pacientes aleatorizados al brazo de tratamiento experimental. IV. Realizar análisis genómicos para identificar y evaluar la incidencia y la importancia clínica de los nuevos genes de fusión recurrentes, incluyendo aquellos asociados con la firma tipo BCR-ABL1 y correlacionarlos con el estado de EMR, la tasa de CR, la SLE y la SG. V. Evaluar si rs4958351 está correlacionado con la reacción alérgica a L-asp en la población de adolescentes y adultos jóvenes (AYA). VI. Evaluar la incidencia de variantes genéticas heredadas en GR1A1, CEP72, CPA2, TPMT, NUDT15, GRIN3A, GRIK1 y otros genes (que se pueden encontrar utilizando un estudio de asociación de genoma completo [GWAS]), se correlacionan con tasas aumentadas de toxicidades objetivo, incluyendo neuropatía periférica, hepatotoxicidad, pancreatitis, mielosupresión, neurotoxicidad, trombosis y osteonecrosis, y se correlacionan con la interrupción del tratamiento y otros parámetros de respuesta clínica, incluyendo la tasa de respuesta completa (CR), EFS y OS. VII. Evaluar la farmacocinética de la asparaginasa en adolescentes y adultos jóvenes, e investigar su correlación con las toxicidades y los resultados del tratamiento. VIII. Para investigar el efecto de los anticuerpos anti-polietilenglicol (PEG) y anti-proteína de señalización agutí (ASP) (PEG-ASP) sobre la actividad de la enzima ASP. IX. Medir la adherencia a la 6-mercaptopurina (MP) oral y al metotrexato en AYA con leucemia linfoblástica aguda (LLA) y examinar los determinantes sociodemográficos y conductuales de la adherencia. X. Determinar el impacto de la adherencia en el riesgo de recaída entre AYA con LLA. ESQUEMA: CURSO I (TERAPIA DE INDUCCIÓN DE REMISIÓN): Todos los pacientes reciben alopurinol por vía oral (VO) una vez al día hasta que se reduzcan los blastos periféricos y la enfermedad extramedular, y citarabina por vía intratecal (IT) durante 1 minuto el día 1. Los pacientes también reciben clorhidrato de daunorrubicina por vía intravenosa (IV) y sulfato de vincristina por vía intravenosa los días 1, 8, 15 y 22, dexametasona por vía oral o intravenosa dos veces al día (BID) los días 1-7 y 15-21, L-aspiraginasa pegilada por vía intravenosa los días 4, 5 o 6, y metotrexato por vía intratecal durante 1 minuto los días 8 y 29. Los pacientes con enfermedad del sistema nervioso central (SNC) 3 reciben metotrexato por vía intratecal durante 1 minuto también los días 15 y 22. Todos los pacientes se someten a aspirado y biopsia de médula ósea el día 29. Los pacientes que responden a la terapia de inducción de remisión se asignan aleatoriamente a 1 de 2 grupos. Los pacientes que no responden al tratamiento son excluidos del estudio. BRAZO I: CURSO II (QUIMIOTERAPIA DE CONSOLIDACIÓN DE REMISIÓN): Los pacientes reciben ciclofosfamida IV los días 1 y 29, citarabina IV o SC los días 1-4, 8-11, 29-32 y 36-39, mercaptopurina PO los días 1-14 y 29-42, y sulfato de vincristina IV los días 15, 22, 43 y 50. Los pacientes también reciben L-aspiraginasa pegilada IV los días 15 y 43, y metotrexato IT los días 1, 8, 15 y 22. Los pacientes con SNC3 reciben metotrexato IT solo los días 1 y 8. Los pacientes CD20 positivos (+) reciben rituximab IV los días 1, 8, 29 y 36. Luego, los pacientes se someten a aspirado y biopsia de médula ósea el día 56. CURSO III (INTERMEDIO QUIMIOTERAPIA DE MANTENIMIENTO): Los pacientes reciben sulfato de vincristina IV los días 1, 11, 21, 31 y 41, metotrexato IV e IT los días 1, 11, 21, 31 y 41, y L-aspiraginasa pegilada IV los días 2 y 22. Los pacientes CD20+ reciben rituximab IV los días 1 y 11. CURSO IV (INTENSIFICACIÓN RETARDADA): Los pacientes reciben sulfato de vincristina IV los días 1, 8, 15, 43 y 50, dexametasona VO o IV BID los días 1-7 y 15-21, doxorrubicina IV los días 1, 8 y 15, y L-aspiraginasa pegilada IV los días 4, 5 o 6 y el día 43. Los pacientes también reciben ciclofosfamida IV el día 29, citarabina IV o SC en los días 29-32 y 36-39, tioguanina PO en los días 29-42 y metotrexato IT en los días 1, 29 y 36. Los pacientes CD20+ reciben rituximab IV en los días 1 y 8. Luego, los pacientes se someten a aspirado y biopsia de médula ósea el día 50. CURSO V (TERAPIA DE MANTENIMIENTO): Los pacientes reciben sulfato de vincristina IV en los días 1, 29 y 57, dexametasona PO o IV BID en los días 1-5, 29-33 y 57-61, y mercaptopurina PO en los días 1-84. Los pacientes también reciben metotrexato IT o PO los días 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50, 57, 64, 71 y 78. El tratamiento se repite cada 12 semanas durante un máximo de 3 años en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. ARM II: Los pacientes reciben inotuzumab ozogamicina IV los días 1, 8 y 15 y se someten a aspirado y biopsia de médula ósea el día 28. El tratamiento se repite cada 28 días durante un máximo de 2 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también reciben quimioterapia de consolidación de la remisión, quimioterapia de mantenimiento interina, intensificación tardía y terapia de mantenimiento como en el Brazo I. Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos cada mes durante el primer año, cada 2 meses durante el segundo año, cada 3 meses durante el tercer año y cada 6 meses desde el cuarto hasta el décimo año.

Criterios de elegibilidad

Edad: de 18 a 39 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA INSCRIPCIÓN (PASO 1)

* Los pacientes recién diagnosticados con leucemia linfoblástica aguda de células B CD-22 positivas (criterios de la OMS) son elegibles. Los pacientes con LLA de tipo Burkitt NO son elegibles.

* Los pacientes que tengan un transcrito de fusión BCR-ABL determinado por hibridación in situ con fluorescencia (FISH) o reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR) o t(9;22)(q34;q11) por citogenética no son elegibles y deben ser considerados para la inscripción en estudios que incorporen imatinib durante la inducción; tenga en cuenta: la citometría de flujo debe realizarse en el laboratorio de referencia local y debe incluir la evaluación de la positividad de CD20 y CD22, así como la antipositividad de CD29 y CD22.

* Sin terapia previa excepto tratamiento limitado (\< 7 días) con corticosteroides o hidroxiurea y una dosis única de citarabina intratecal.

* No se ha administrado ningún tratamiento previo para la leucemia aguda, excepto terapia de emergencia (corticosteroides o hidroxiurea) para la crisis blástica, el síndrome de la vena cava superior o la insuficiencia renal debida a la infiltración leucémica de los riñones; cuando esté indicado, se recomienda la leucoaféresis o la exanguinotransfusión para reducir los glóbulos blancos.

* Se permite la administración intratecal de dosis única de citarabina antes del registro o antes del inicio de la terapia sistémica para mayor comodidad del paciente; la quimioterapia sistémica debe comenzar dentro de las 72 horas posteriores a esta terapia intratecal.

* Los pacientes que hayan recibido terapia con esteroides previamente son elegibles para el estudio; la dosis y la duración de la terapia con esteroides previa deben documentarse cuidadosamente en los formularios de informe de casos.

* No estar embarazada ni en período de lactancia; para mujeres en edad fértil únicamente, se requiere una prueba de embarazo en orina o suero con resultado negativo. Se requiere inscripción con 7 días de anticipación.

* Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-2

* Los pacientes con síndrome de Down quedan excluidos de este estudio.

* Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) =\< 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), a menos que se sospeche afectación leucémica del hígado.

* Bilirrubina directa =\< 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), a menos que se sospeche afectación leucémica del hígado.

* Aclaramiento de creatinina calculado (calc.) ≥ 50 mL/min mediante Cockcroft-Gault

CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA ALEATORIZACIÓN (PASO 2)

* Finalización de la terapia de inducción de la remisión

* Los pacientes con médula ósea M2 o mejor son elegibles; los pacientes con médula ósea M3 o M4 (más del 25 % de linfoblastos) no serán elegibles para ser aleatorizados.

* Clasificación: M0, M1; Células blásticas (%): 0-5,0

* Clasificación: M2; Células blásticas (%): 5,1-25,0

* Clasificación: M3; Blastos (%): \> 25-50

* Clasificación: M4; Células blásticas (%): \> 50,0

* El término "blasto" incluye cualquier célula que no pueda clasificarse como un elemento normal más maduro, e incluye las "células leucémicas", los linfocitos patológicos y las células madre.

* Sin ascitis, derrames ni edema significativo

* Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1000/mm³

* Recuento de plaquetas >= 100.000/mm³

* Bilirrubina total =\< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), excepto en pacientes con síndrome de Gilbert conocido.

* Aspartato aminotransferasa (AST) =\< 8 veces el límite superior de la normalidad (LSN)

* Finalización de las primeras 12 semanas (12+ semanas) de terapia de mantenimiento (Curso V)

* Al paciente le quedan al menos 24 semanas (24+ semanas) antes de finalizar la terapia de mantenimiento (Curso V).

* El paciente se encuentra en remisión completa continua al ingresar al estudio A041501-HO1.

* El paciente está recibiendo quimioterapia oral con antimetabolitos durante la fase de mantenimiento del tratamiento; el plan de tratamiento debe contemplar las siguientes dosis de antimetabolitos: 6MP 75 mg/m2/día por vía oral; metotrexato (MTX) 20 mg/m2/semana por vía oral (se acepta la modificación de la dosis de 6MP o MTX en función de parámetros clínicos o de laboratorio).

* El paciente es capaz y está dispuesto a utilizar el sistema de monitorización de eventos de medicación (MEMS) TrackCap (por ejemplo, sin utilizar un pastillero).