Resumen

Este es un estudio de cohorte prospectivo y observacional de pacientes con diagnóstico clínico de diabetes que se someten a una biopsia renal clínicamente indicada. El objetivo es recolectar, procesar y estudiar tejido renal, así como obtener muestras de sangre, orina y material genético para dilucidar las vías moleculares y vincularlas con biomarcadores que caractericen a los pacientes con un rápido deterioro de la función renal (> 5 mL/min/1,73 m²/año) en comparación con aquellos con menor grado de cambio en la función renal durante el período de observación. El análisis genómico de alto rendimiento, junto con las pruebas genéticas y de biomarcadores, permitirá identificar posibles objetivos terapéuticos clave para la nefropatía diabética mediante la comparación de pacientes con patrones de progresión rápidos y lentos. Cada centro clínico participante buscará, dará su consentimiento, recolectará la muestra de biopsia e inscribirá a los participantes según lo requiera el protocolo TRIDENT.

Age: 18 Years to 100 Years old

Género: Todos

Fecha de inicio: 12/01/2016

Fecha de finalización principal (estimada): 06/01/2027

Fecha estimada de finalización del estudio: 06/01/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

El progreso en el área de la investigación sobre la nefropatía diabética que conduce al desarrollo de nuevas terapias ha sido muy limitado. De hecho, no se ha aprobado ningún medicamento nuevo para el tratamiento de la enfermedad renal crónica (ERC) desde que los ARA II se convirtieron en el tratamiento estándar hace casi 15 años. Varios factores explican el progreso limitado, entre ellos: a) los modelos animales y de cultivo celular no reproducen la nefropatía diabética humana; b) los estudios genéticos humanos realizados hasta ahora no han logrado identificar variantes genéticas reproducibles asociadas con la nefropatía diabética; c) la manifestación clínica de la nefropatía diabética es heterogénea y podría incluso haber cambiado desde su descripción original; d) la nefropatía diabética es un diagnóstico clínico y no está claro qué porcentaje de pacientes presenta enfermedad histológica. Los ratones de laboratorio han sido herramientas invaluables para comprender el desarrollo de la enfermedad humana. A medida que las herramientas genéticas para ratones se volvieron fácilmente accesibles, nos permitieron realizar manipulación genética específica del tiempo y del tipo celular en animales para generar modelos de enfermedad y comprender las contribuciones de vías específicas. Desafortunadamente, los modelos de ratón no reproducen la nefropatía diabética humana, ya que los animales solo desarrollan lesiones tempranas de nefropatía diabética: expansión mesangial y albuminuria leve11. La mayoría de los modelos no desarrollan hialinosis arterial, fibrosis tubulointersticial ni disminución de la tasa de filtración glomerular (TFG); características distintivas de la nefropatía diabética progresiva. Existen varias diferencias fundamentales en los patrones de expresión génica y la fisiología de los riñones humanos y murinos. Dichas diferencias podrían explicar la falta de aplicabilidad entre ratones y humanos de los enfoques farmacológicos dirigidos al tratamiento de la nefropatía diabética. Esta parece ser una tendencia general en otras áreas de enfermedades (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer), lo que ha llevado a un movimiento reciente hacia la investigación traslacional y clínica con una dependencia cada vez mayor de muestras humanas. Los estudios genéticos humanos han realizado observaciones que cambian paradigmas en formas monogénicas relativamente raras de enfermedades renales (incluida la enfermedad renal poliquística y la glomeruloesclerosis segmentaria focal). La enfermedad renal crónica diabética, por otro lado, sigue un patrón poligénico complejo. Actualmente, el método más potente para definir la genética de enfermedades complejas como la nefropatía diabética es el estudio de asociación de genoma completo (GWAS), donde se prueban las asociaciones entre polimorfismos y el estado de la enfermedad. Estudios previos indican que, para rasgos complejos como la nefropatía diabética (ND), los polimorfismos genéticos asociados a la enfermedad se localizan en la región no codificante del genoma12,13. Además, la arquitectura genética de la nefropatía diabética no se ha caracterizado y varias colaboraciones importantes están abordando este tema14. Por lo tanto, el siguiente desafío es definir los genes diana, los tipos celulares diana y el modo de desregulación causado por los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) no codificantes15. Estos estudios requieren una amplia colección de muestras de tejido humano de órganos relevantes para la enfermedad. La nefropatía diabética (ND) sigue siendo un diagnóstico clínico. Los sujetos con enfermedad renal crónica (ERC) que presentan diabetes y albuminuria se consideran con nefropatía diabética. Esta definición se utiliza en la práctica clínica y en estudios de investigación, incluidos los ensayos clínicos. Los estudios realizados en 1980 proporcionan la base para esta práctica16,17. Los investigadores clasifican la nefropatía diabética (ND) como una enfermedad progresiva, que comienza con la pérdida de pequeñas cantidades de albúmina en la orina (30-300 mg/día; conocida como la etapa de microalbuminuria, albuminuria alta, nefropatía oculta o incipiente), luego cantidades mayores (>300 mg/día; conocida como macroalbuminuria, albuminuria muy alta o nefropatía manifiesta), seguida de una disminución progresiva de la función renal (TFGe), deterioro renal y, finalmente, enfermedad renal terminal (ERT) 17-19. Este paradigma ha demostrado ser útil en estudios clínicos, especialmente en la diabetes tipo 1, para identificar cohortes con mayor riesgo de resultados adversos para la salud. Sin embargo, los límites entre las etapas de la ND son artificiales y la relación entre la excreción urinaria de albúmina y los resultados adversos para la salud es logarítmica lineal en la práctica clínica. De hecho, la Asociación Americana de Diabetes abandonó recientemente la clasificación de la albuminuria (CRA) por una más directa [CRA >30 mg/g, (albuminuria presente); Criterio ACR <30 mg/g (ausencia de albuminuria). Además, muchos pacientes, y especialmente aquellos con diabetes tipo 2, no siguen este curso clásico en la práctica clínica moderna. Por ejemplo, muchos sujetos con DKD no manifiestan pérdida excesiva de albúmina urinaria20. De hecho, del 28% de la cohorte UKPDS que desarrolló insuficiencia renal moderada a grave, la mitad no tenía albuminuria previa. En el Ensayo de Control y Complicaciones de la Diabetes (DCCT), del 11% de los pacientes con diabetes tipo 1 que desarrollaron una eGFR <60 ml/min/1,73m2, el 40% nunca había experimentado nefropatía manifiesta21. Además, la mayoría de los pacientes con microalbuminuria no exhiben progresivamente un aumento en la excreción de albúmina urinaria como en el paradigma clásico con remisión espontánea e inducida por el tratamiento ampliamente observada22,23. En consecuencia, las personas con microalbuminuria podrían considerarse con mayor riesgo de desarrollar enfermedad renal progresiva (así como enfermedad cardiovascular y otras complicaciones diabéticas), en lugar de padecer nefropatía diabética propiamente dicha. Si bien en los últimos 40 años se hizo evidente que la descripción original de la nefropatía diabética necesita revisión, no han surgido criterios alternativos debido a la falta de datos sólidos sobre la correlación entre el diagnóstico histopatológico (estándar de oro) de nefropatía diabética y las manifestaciones clínicas. También es posible que, con la introducción de un mejor control glucémico y el bloqueo antirreumático (SRAA), la enfermedad haya evolucionado, lo que requiere nuevas cohortes de observación para comprender el curso clínico y las manifestaciones de la enfermedad. La nefropatía diabética presenta una tasa variable de disminución de la función renal24. Los datos de grandes cohortes de observación indican que la disminución de la TFG con frecuencia no sigue un curso lineal. Varios grupos están trabajando en la modelización de los patrones de disminución de la TFG en pacientes. Dichos estudios contribuyeron a enfatizar a los pacientes denominados "progresores rápidos". No existe una definición consensuada para la progresión rápida. Muchos estudios definen a los pacientes con progresión rápida como aquellos con una disminución de la TFG superior a 3 cc/año, pero también se han utilizado puntos de corte alternativos, como incluso 10 cc/año. La identificación y caracterización clínica de los pacientes con progresión rápida se convirtió en el centro de varios esfuerzos a gran escala, ya que estos son los pacientes que probablemente necesitarían un manejo clínico intensivo25. Además, análisis post hoc recientes de los estudios de nefropatía diabética (IDNT y RENAAL) indican que los resultados de los ensayos clínicos están impulsados ​​principalmente por un pequeño número de sujetos con una disminución de la TFG inusualmente rápida, es decir, sujetos que muestran características de progresión rápida. Si bien los investigadores aún esperan descripciones precisas, los estudios descriptivos clínicos y de biomarcadores han arrojado varias observaciones interesantes. La albuminuria sigue siendo uno de los factores de riesgo más importantes para los resultados renales "aprobados por la FDA" (duplicados), diálisis o muerte. De hecho, algunos de los estudios más recientes indican que el uso de un modelo de 4 o 6 variables, que incluye albuminuria, edad, sexo, fosfato sérico, calcio sérico y albúmina sérica, tiene una puntuación de estadística C de 0,84-0,91 para predecir la ESRD 26,27. Durante los últimos años se han identificado varios biomarcadores nuevos que pueden identificar potencialmente a los pacientes que tienen un mayor riesgo de pérdida rápida de la función renal. Por ejemplo, los niveles sanguíneos y urinarios de la molécula de lesión renal (KIM1) se muestran prometedores para identificar a los pacientes que tienen riesgo de deterioro de la función renal. Recientemente, los investigadores demostraron que los niveles circulantes de los receptores 1 y 2 del factor de necrosis tumoral pueden identificar a los pacientes con deterioro rápido de la función renal 28. Si bien estos marcadores están generando un mayor interés, la pregunta crucial sigue siendo: ¿por qué algunos pacientes experimentan un deterioro rápido de la función renal?

Criterios de elegibilidad

Age: 18 Years to 100 Years old

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Diabetes tipo 1 y 2 según los criterios de la Asociación Americana de Diabetes (ADA).

* Disposición a cumplir con los requisitos del estudio, incluida la intención de participar plenamente en el seguimiento especificado en el protocolo en un centro de estudio clínico.

* Capaz de dar su consentimiento informado

* Participantes adultos

* Biopsia renal planificada por indicación médica, prescrita por un nefrólogo en ejercicio.

Criterios de exclusión:

* Enfermedad renal terminal (ERT), definida como diálisis crónica o trasplante de riñón.

* Antecedentes de haber recibido diálisis durante más de 30 días antes de la biopsia.

* Institucionalizado

* Receptor de trasplante de órgano sólido o médula ósea en el momento de la primera biopsia renal.

* Esperanza de vida inferior a 3 años

* Antecedentes de abuso activo de alcohol y/o sustancias que, a juicio del investigador, afectarían la capacidad del sujeto para cumplir con el protocolo.

* No puede dar su consentimiento informado

* Evidencia de cáncer activo que requiere tratamiento, distinto del cáncer de piel no melanoma.