Resumen

This phase II trial studies how well inotuzumab ozogamicin works in treating younger patients with B-lymphoblastic lymphoma or CD22 positive B acute lymphoblastic leukemia that has come back (relapsed) or does not respond to treatment (refractory). Inotuzumab ozogamicin is a monoclonal antibody, called inotuzumab, linked to a toxic agent called ozogamicin. Inotuzumab attaches to CD22 positive cancer cells in a targeted way and delivers ozogamicin to kill them.

Edad: De 1 a 21 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 06/19/2017

Fecha de finalización principal (estimada): 12/31/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/31/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVO PRINCIPAL: I. Determinar la tasa de respuesta morfológica (respuesta completa [RC] + respuesta completa con recuperación hematológica incompleta [RCi]) después de un ciclo de tratamiento con inotuzumab ozogamicina en niños con leucemia linfoblástica aguda de células B CD22+ (LLA-B) recidivante o refractaria. (Cohorte 1) OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Determinar la tasa de RC/RCi después de 2 ciclos de terapia con inotuzumab ozogamicina. (Cohorte 1) II. Determinar la seguridad de la monoterapia con inotuzumab ozogamicina administrada a la dosis recomendada para adultos de fase 2 (DRF2) en pacientes pediátricos con LLA-B CD22+ recidivante o refractaria. (Cohorte 1) III. Determinar el nivel de enfermedad residual mínima (ERM) mediante citometría de flujo en pacientes que responden. (Cohortes 1 y 2) IV. Para determinar la incidencia, gravedad y resultados del síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS) del hígado en pacientes durante la terapia con inotuzumab ozogamicina y después del tratamiento posterior, incluido el trasplante de células madre hematopoyéticas mieloablativo (TCMH). (Cohortes 1 y 2) V. Para estimar la supervivencia libre de eventos (SLE) a 3 años, la supervivencia global (SG) a 3 años y, entre los respondedores, la duración de la RC/RCi para pacientes pediátricos con LLA-B recidivante o refractaria tratados con inotuzumab ozogamicina. (Cohorte 1) VI. Para describir la farmacocinética e inmunogenicidad de inotuzumab ozogamicina en pacientes pediátricos en presencia de leucemia manifiesta y en remisión. (Cohorte 1) VII. Para determinar la dosis segura y tolerable de inotuzumab ozogamicina en combinación con el esquema de quimioterapia de consolidación modificado aumentado de Berlín-Fráncfort-Múnich (mBFM). (Cohorte 2) OBJETIVOS EXPLORATORIOS: I. Describir los niveles de expresión de superficie y densidad de sitios de CD22 en blastos leucémicos, y explorar la correlación con la citogenética y los resultados clínicos después del tratamiento con inotuzumab ozogamicina. (Cohortes 1 y 2) II. Explorar los posibles mecanismos de resistencia a la terapia con inotuzumab ozogamicina, incluidas las variantes de empalme de CD22 y las vías de señalización intracelular. (Cohortes 1 y 2) III. Explorar el impacto de inotuzumab ozogamicina en la función inmune humoral y las poblaciones de células B periféricas. (Cohortes 1 y 2) IV. Describir el nivel de EMR mediante técnicas de secuenciación de alto rendimiento (HTS) de próxima generación que pueden detectar poblaciones de blastos leucémicos de bajo nivel que tienen expresión alterada de CD22. (Cohortes 1 y 2) V. Explorar prospectivamente los biomarcadores candidatos de SOS, incluido el marcador endotelial de inflamación Angiopoyetina 2 (Ang2) y el marcador de complemento específico hepático L-ficolina. (Cohortes 1 y 2) VI. Explorar el uso de ácido ursodesoxicólico (UDCA) profiláctico para prevenir el daño hepático y SOS durante la terapia con inotuzumab ozogamicina y el HSCT posterior. (Cohortes 1 y 2) VII. Describir la interacción entre inotuzumab ozogamicina y la terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) antes o después del tratamiento con inotuzumab ozogamicina. (Cohortes 1 y 2) VIII. Estimar la tasa de CR/CRi después de un ciclo de inotuzumab ozogamicina más quimioterapia de consolidación mBFM aumentada (primeros 42 días) y después de 2 ciclos dentro de los límites de un estudio piloto. (Cohorte 2) ESQUEMA: Los pacientes son asignados a 1 de 2 cohortes. COHORTE I: Los pacientes reciben inotuzumab ozogamicina por vía intravenosa (IV) durante 60 minutos los días 1, 8 y 15 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada 28 días durante un máximo de 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. (COMPLETO) COHORTE II: Los pacientes reciben inotuzumab ozogamicina por vía intravenosa durante 60 minutos los días 1 y 8. Los pacientes también reciben ciclofosfamida por vía intravenosa durante 30-60 el día 1; citarabina por vía intravenosa durante 1-30 minutos o por vía subcutánea (SC) los días 1-4 y 8-11; leucovorina cálcica por vía oral (PO) o intravenosa los días 2, 9, 16, 23 y 37 del ciclo 1 y los días 9 y 37 del ciclo 2; pegaspargasa o calaspargasa pegol IV durante 1-2 horas o pegaspargasa intramuscular (IM) el día 15; y vincristina IV los días 15 y 22. Los pacientes reciben metotrexato intratecal (IT) los días 1, 8 y 36 del ciclo 1 y el día 36 del ciclo 2 para pacientes SNC 1, los días 1, 8, 15, 22 y 36 del ciclo 1 y el día 36 del ciclo 2 para pacientes SNC 2. Los pacientes SNC 3 reciben terapia triple intratecal (ITT) de metotrexato IT los días 1, 8, 15, 22 y 36 del ciclo 1 y los días 8 y 36 del ciclo 2. Hay 3 niveles de dosis. Si se observa toxicidad excesiva en el nivel de dosis 1, la dosis de inotuzumab ozogamicina se reducirá para el nivel de dosis -1 y se omitirá la 6-mercaptopurina. Si se observa toxicidad excesiva en esta dosis, entonces para el nivel de dosis -2, la dosis de inotuzumab ozogamicina y ciclofosfamida se reducirá. El tratamiento se repite cada 42 días durante un máximo de 2 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a aspiración o biopsia de médula ósea, punción lumbar y toma de muestras de sangre durante todo el ensayo. Los pacientes también se someten a imágenes en la selección y durante el estudio. Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos a los 30 días, cada 3 meses durante 1 año y luego anualmente durante 4 años.

Criterios de elegibilidad

Edad: De 1 a 21 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Patients must be \>= 1 year and \< 22 years of age at the time of enrollment

* Patients must have B-ALL, or previously diagnosed B lymphoblastic lymphoma (B-LL), with \>= 5% (M2 or M3) bone marrow blasts with or without extramedullary disease

* NOTE: Relapsed patients previously diagnosed with B-lymphoblastic lymphoma (B-LL) are eligible if they have an M2 or M3 marrow at the time of enrollment on this study

* Patients with ALL or B-LL who have M2 morphology must have local confirmatory testing showing \>= 5% blasts by flow cytometry, fluorescence in situ hybridization (FISH) testing or other molecular method

* Leukemic blasts must demonstrate surface expression of CD22 at the time of relapse by local/institutional flow cytometry of a bone marrow aspirate sample; (assessment of CD22 using a bright fluorophore such as phycoerythrin \[PE\] is strongly recommended)

* In the case of an inadequate aspirate sample (dry tap) or if bone marrow aspirate is unable to be performed due to patient clinical status, flow cytometry of peripheral blood specimen may be substituted if the patient has at least 1,000/uL circulating blasts; alternatively, CD22 expression may be documented by immunohistochemistry of a bone marrow biopsy specimen

* Patients with one of the following:

* Second or greater relapse;

* Primary refractory disease with at least 2 prior induction attempts;

* First relapse refractory to at least one prior re-induction attempt

* Any relapse after HSCT (Cohort 1 ONLY)

Patients with Down syndrome are eligible ONLY for Cohort 1 with:

* Any of above disease status, OR

* First relapse with no prior re-induction attempt NOTE: Patients with Down syndrome or prior HSCT are NOT eligible for Cohort 2 combination therapy

* Patients with Philadelphia chromosome (Ph)+ ALL must have had two prior therapy attempts including two different tyrosine kinase inhibitors (TKIs)

* Patients must have fully recovered from the acute toxic effects of all prior anti-cancer therapy, defined as resolution of all such toxicities to =\< grade 2 or lower per the inclusion/exclusion criteria prior to entering this study. Apply to Cohort 2:

* Cytotoxic chemotherapy or other anti-cancer agents known to be myelosuppressive. For agents not listed, the duration of this interval must be discussed with the study chair and the study-assigned Research Coordinator prior to enrollment.

* A waiting period prior to enrollment is not required for patients receiving standard cytotoxic maintenance chemotherapy (i.e., corticosteroid, vincristine, 6MP, and/or methotrexate).

* A waiting period is not required for patients receiving a single dose of intrathecal methotrexate, hydrocortisone, and/or cytarabine within 7 days prior to enrollment

* \>= 14 days must have elapsed after the completion of other cytotoxic therapy, with the exception of hydroxyurea, for patients not receiving standard maintenance therapy. For patients who previously received calaspargase pegol, \>= 21 days must have elapsed after the last dose. Additionally, patients must have fully recovered from all acute toxic effects of prior therapy.

* Nota: La citorreducción con hidroxiurea debe interrumpirse al menos 24 horas antes del inicio del tratamiento según el protocolo.

* Anti-cancer agents not known to be myelosuppressive (e.g., not associated with reduced platelet or absolute neutrophil count \[ANC\] counts): \>= 7 days after the last dose of agent. For agents not listed, the duration of this interval must be discussed with the study chair and the study-assigned research coordinator prior to enrollment.

* Agentes anticancerígenos que son anticuerpos: deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe haberse recuperado a grado =\< 1. Existe una excepción para las infusiones de blinatumomab, para las cuales los pacientes deben haber estado sin tratamiento durante al menos 3 días y toda la toxicidad relacionada con el fármaco debe haberse resuelto a grado 2 o inferior, según lo descrito en los criterios de inclusión/exclusión.

* Corticosteroides: Si se utilizan para modificar eventos adversos inmunológicos relacionados con un tratamiento previo, deben haber transcurrido al menos 14 días desde la última dosis de corticosteroide. No se requiere un período de espera previo a la inscripción para pacientes que reciben corticosteroides para el tratamiento/citoreducción de la leucemia.

* Radiotherapy: \>= 2 weeks must have elapsed since local palliative radiation therapy (XRT) (small port); \>= 3 months must have elapsed if prior cranial or craniospinal XRT was received, if \>= 50% of the pelvis was irradiated, or if total body irradiation (TBI) was received; \>= 6 weeks must have elapsed if other substantial bone marrow irradiation was given.

* Stem cell transplant or rescue without TBI: For Cohort 1, at least 90 days must have elapsed since stem cell transplant and at least 30 days from donor lymphocyte infusion. Patient must have had no more than one previous HSCT and currently have no evidence of active graft vs. host disease (GVHD). For Cohort 2, no prior HSCT is allowed.

* Chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy: At least 30 days must have elapsed from the last CAR-T cell infusion

* Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2; utilice Karnofsky para pacientes > 16 años de edad y Lansky para pacientes = < 16 años de edad; los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis, pero que se encuentran en silla de ruedas, serán considerados ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

* Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) radioisotópica >= 70 mL/min/1,73 m² o

* Un nivel de creatinina sérica basado en la edad/sexo de la siguiente manera:

* 1 a \< 2 años: creatinina sérica máxima 0,6 mg/dL (tanto en hombres como en mujeres)

* 2 a \< 6 años: creatinina sérica máxima 0,8 mg/dL (tanto en varones como en mujeres)

* 6 a \< 10 años: creatinina sérica máxima 1 mg/dL (tanto en hombres como en mujeres)

* 10 a \< 13 años: creatinina sérica máxima 1,2 mg/dL (tanto en hombres como en mujeres)

* 13 a \< 16 años: creatinina sérica máxima 1,5 mg/dL (hombres), 1,4 mg/dL (mujeres)

* \>= 16 años: creatinina sérica máxima 1,7 mg/dL (hombres), 1,4 mg/dL (mujeres)

* Direct bilirubin =\< 1.5 x upper limit of normal (ULN) for age, and

* Serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT) (alanine aminotransferase \[ALT\]) =\< 5 x ULN for age; for the purpose of this study, the ULN for ALT will be 45 U/L

Criterios de exclusión:

* Patients with any prior history of SOS irrespective of severity

* Patients with isolated central nervous system (CNS), testicular, or any other extramedullary site of relapse

* Patients who have been previously treated with inotuzumab ozogamicin

* Patients who have previously received HSCT (Cohort 2 only)

* Patients with Down syndrome (Cohort 2 only)

* History of allergic reaction attributed to compounds of similar or biologic composition to inotuzumab ozogamicin or other agents in the study

* Note: Patients with history of allergy to pegaspargase/calaspargase pegol are eligible for enrollment on Cohort 2 if Erwinia formulation of asparaginase can be obtained

* Patients with active optic nerve and/or retinal involvement are not eligible; patients who are presenting with visual disturbances should have an ophthalmologic exam and, if indicated, a magnetic resonance imaging (MRI) to assess optic nerve or retinal involvement

* Pacientes que actualmente están recibiendo otro fármaco en investigación

* Patients who are currently receiving or plan to receive other anti-cancer agents (except hydroxyurea, which may be continued until 24 hours prior to start of protocol therapy, and intrathecal chemotherapy)

* Anti-GVHD or agents to prevent organ rejection post-transplant; patients who are receiving cyclosporine, tacrolimus, or other agents to prevent either graft-versus-host disease post bone marrow transplant or organ rejection post-transplant are not eligible for this trial; at least 3 half-lives must have elapsed after the last dose of GVHD or anti-rejection medications

* Patients who are currently receiving or plan to receive corticosteroids except as described below

* Systemic corticosteroids may be administered for cytoreduction up to 24 hours prior to the start of protocol therapy, (Cohort 1 only) for all patients, corticosteroids may be administered as a premedication for inotuzumab ozogamicin and as treatment for allergic reactions or for physiologic replacement/stress dosing of hydrocortisone for documented adrenal insufficiency; corticosteroids are not allowed for other indications

* Patients with known human immunodeficiency virus (HIV), hepatitis B or C infections; testing to prove negative status is not required for enrollment unless it is deemed necessary for usual medical care of the patient

* Patients who have an active uncontrolled infection defined as:

* Positive bacterial blood culture within 48 hours of study enrollment;

* Fever above 38.2 degree Celsius (C) within 48 hours of study enrollment with clinical signs of infection; fever that is determined to be due to tumor burden is allowed if patients have documented negative blood cultures for at least 48 hours prior to enrollment and no concurrent signs or symptoms of active infection or hemodynamic instability

* Un cultivo fúngico positivo dentro de los 30 días posteriores a la inscripción en el estudio o al inicio de la terapia activa para una presunta infección fúngica invasiva.

* Patients may be receiving IV or oral antibiotics to complete a course of therapy for a prior documented infection as long as cultures have been negative for at least 48 hours and signs or symptoms of active infection have resolved; for patients with clostridium (C.) difficile diarrhea, at least 72 hours of antibacterial therapy must have elapsed and stools must have normalized to baseline

* Infección viral o protozoaria activa que requiere tratamiento intravenoso.

* Patients known to have one of the following concomitant genetic syndromes: Bloom syndrome, ataxia-telangiectasia, Fanconi anemia, Kostmann syndrome, Schwachman (Schwachman-Diamond-Blackfan) syndrome or any other known bone marrow failure syndrome

* There have been no human studies of inotuzumab ozogamicin in pregnant women and no reports of exposure in utero; based on nonclinical safety studies, inotuzumab ozogamicin has the potential to impair human male and female fertility and to adversely affect human embryo fetal development; women of childbearing potential should be advised to avoid becoming pregnant while receiving inotuzumab ozogamicin; there is no information regarding the presence of inotuzumab ozogamicin in human milk, the effects on the breast-fed infant, or the effects on milk production; because of the potential for adverse reactions in breast-fed infants, women should not breast-feed during treatment with inotuzumab ozogamicin and for at least 2 months after the final dose

* Female patients of childbearing potential are not eligible unless a negative pregnancy test result has been obtained within 7 days prior to enrollment

* Female patients who are sexually active and of reproductive potential are not eligible unless they agree to use an effective contraceptive method for the duration of their study participation and for 8 months after the last dose of inotuzumab ozogamicin

* Men with female partners of childbearing potential should use effective contraception during treatment with inotuzumab ozogamicin and for at least 5 months after the last dose of inotuzumab ozogamicin

* Lactating females are not eligible unless they agree not to breastfeed their infants