Resumen

Este ensayo aleatorizado de fase III estudia la eficacia de la quimioterapia combinada (sulfato de vincristina, dactinomicina, ciclofosfamida alternada con sulfato de vincristina e hidrocloruro de irinotecán o vinorelbina) en comparación con la quimioterapia combinada más temsirolimus en el tratamiento de pacientes con rabdomiosarcoma (cáncer que se forma en los tejidos blandos, como el músculo) y con una probabilidad intermedia de recurrencia tras el tratamiento (riesgo intermedio). Los fármacos utilizados actúan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales, ya sea destruyéndolas, impidiendo su división o evitando su propagación. La quimioterapia combinada con temsirolimus puede detener el crecimiento de las células tumorales bloqueando algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento celular. Aún se desconoce si la quimioterapia más temsirolimus es más eficaz que la quimioterapia sola en el tratamiento de pacientes con rabdomiosarcoma de riesgo intermedio.

Edad: Desde recién nacidos hasta los 40 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 06/01/2016

Fecha de finalización principal (estimada): 06/30/2023

Fecha estimada de finalización del estudio: 10/27/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVO PRINCIPAL: I. Comparar la supervivencia libre de eventos (SLE) de pacientes con rabdomiosarcoma (RMS) de riesgo intermedio (RI) tratados con cirugía, radioterapia y vincristina (sulfato de vincristina), dactinomicina y ciclofosfamida (VAC) alternando con vincristina e irinotecán (clorhidrato de irinotecán) (VI) (VAC/VI) con mantenimiento con la de pacientes tratados con cirugía, radioterapia y VAC/VI más temsirolimus con mantenimiento. OBJETIVO SECUNDARIO: I. Comparar la supervivencia global (SG) de pacientes con RMS de RI tratados con cirugía, radioterapia y VAC alternando con VI con mantenimiento con la de pacientes tratados con cirugía, radioterapia y VAC/VI más temsirolimus con mantenimiento. OBJETIVOS EXPLORATORIOS: I. Comparar el resultado de los pacientes según su socio de fusión del gen FOXO1, evaluando PAX3 versus (vs) PAX7 en todos los pacientes que se encontraron positivos para la fusión de FOXO1. II. Comparar el resultado de los pacientes según su respuesta a la tomografía por emisión de positrones con [F18]-fluorodesoxi-D-glucosa (FDG-PET) en la semana 9 (positiva o negativa), según lo evaluado por los criterios de Deauville (5 puntos). III. Estimar la frecuencia de pacientes con ácido desoxirribonucleico tumoral circulante (ADNtc) en el momento del diagnóstico y puntos de tiempo posteriores, y explorar si las variantes somáticas específicas del tumor son detectables en el ADNtc. IV. Comparar el resultado de los pacientes (VAC/VI con o sin temsirolimus) que han recibido terapia de mantenimiento en ARST1431 con aquellos que recibieron VAC/VI en ARST0531. ESQUEMA: FASE DE VIABILIDAD (LA FASE DE VIABILIDAD ESTÁ COMPLETA, CON VIGENCIA DESDE LA ENMIENDA N.° 1A): (\< (21 años): Este es un estudio de escalada de dosis de temsirolimus. Los pacientes reciben sulfato de vincristina por vía intravenosa (IV) durante 1 minuto el día 1 de las semanas 1-13, 16, 17, 19, 20, 22-26, 28, 31-34, 37, 38 y 40, dactinomicina IV durante 1-5 o 10-15 minutos el día 1 de las semanas 1, 7, 13, 22, 28, 34 y 40, ciclofosfamida IV durante 60 minutos el día 1 de las semanas 1, 7, 13, 22, 28, 34 y 40, hidrocloruro de irinotecán IV durante 90 minutos los días 1-5 de las semanas 4, 10, 16, 19, 25, 31 y 37, y temsirolimus IV durante 30-60 minutos los días 1, 8 y 15. Los pacientes también reciben radioterapia (RT) a partir de la semana 13 durante un máximo de 6,5 semanas. Los ciclos con temsirolimus se repiten cada 21 días durante 12 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. FASE DE EFICACIA: Los pacientes son asignados aleatoriamente al Régimen A o B. Los pacientes con enfermedad que es ARMS FOXO1 fusión negativa (estadio I, grupo I/II, estadio 1, grupo III \[orbit\] o estadio II, grupo I/II) son asignados al Régimen C. RÉGIMEN A (VAC/VI): Los pacientes reciben sulfato de vincristina IV durante 1 minuto el día 1 de las semanas 1-13, 16, 17, 19, 20, 22-26, 28, 31-34, 37, 38 y 40, dactinomicina IV durante 1-5 o 10-15 minutos el día 1 de las semanas 1, 7, 13, 22, 28, 34 y 40, ciclofosfamida IV durante 60 minutos el día 1 de las semanas 1, 7, 13, 22, 28, 34 y 40, clorhidrato de irinotecán IV durante 90 minutos los días 1-5 de las semanas 4, 10, 16, 19, 25, 31 y 37. Los pacientes también reciben radioterapia en el sitio primario a partir de la semana 13 o radioterapia en el sitio metastásico a partir de la semana 43 durante un máximo de 6,5 semanas. El tratamiento continúa en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Luego, los pacientes reciben vinorelbina IV durante 6-10 minutos los días 1, 8 y 15 y ciclofosfamida oral (PO) una vez al día (QD) los días 1-28. Los ciclos se repiten cada 28 días durante 24 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. RÉGIMEN B (VAC/VI TEMSIROLIMUS): Los pacientes reciben sulfato de vincristina IV durante 1 minuto el día 1 de las semanas 1-13, 16, 17, 19, 20, 22-26, 28, 31-34, 37, 38 y 40, dactinomicina IV durante 1-5 o 10-15 minutos el día 1 de las semanas 1, 7, 13, 22, 28, 34 y 40, ciclofosfamida IV durante 60 minutos el día 1 de las semanas 1, 7, 13, 22, 28, 34 y 40, clorhidrato de irinotecán IV durante 90 minutos los días 1-5 de las semanas 4, 10, 16, 19, 25, 31 y 37 y temsirolimus IV durante 30-60 minutos día 1 de las semanas 1-12 y 21-42. Los pacientes también se someten a RT como en el Régimen A. El tratamiento continúa en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Luego, los pacientes reciben vinorelbina IV durante 6-10 minutos los días 1, 8 y 15 y ciclofosfamida PO QD los días 1-28. Los ciclos se repiten cada 28 días durante 24 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. FASE DE MANTENIMIENTO (Pacientes en el Régimen A o Régimen B): Los pacientes reciben vinorelbina IV durante 6-10 minutos los días 1, 8 y 15 y ciclofosfamida oral (PO) una vez al día (QD) los días 1-28. El tratamiento se repite cada 28 días durante un máximo de 6 ciclos. RÉGIMEN C (FUSIÓN DE FOXO1 NEGATIVA): Los pacientes reciben sulfato de vincristina IV durante 1 minuto el día 1 de las semanas 1-10 y 13-22, dactinomicina IV durante 1-5 o 10-15 minutos el día 1 de las semanas 1, 4, 7, 10, 13, 16, 19 y 22, ciclofosfamida IV durante 60 minutos el día 1 de las semanas 1, 4, 7 y 10. Los pacientes se someten a radioterapia a partir de la semana 13 durante un máximo de 6,5 semanas. El tratamiento continúa en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos cada 3 meses durante 1 año, cada 4 meses durante 2 años, cada 6 meses durante 1 año y luego anualmente durante un máximo de 10 años.

Criterios de elegibilidad

Edad: Desde recién nacidos hasta los 40 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Fase de viabilidad: Los pacientes deben ser < Tener 21 años de edad al momento de la inscripción; tenga en cuenta: la fase de viabilidad ha finalizado y entra en vigor con la enmienda n.° 1.

* Fase de eficacia: Los pacientes deben ser =\< Tener 40 años de edad al momento de la inscripción.

* Los pacientes con RMS de diagnóstico reciente de cualquier subtipo, excepto el pleomórfico de tipo adulto, según la clasificación histopatológica institucional, son elegibles para participar en el estudio según la etapa, el grupo y la edad, como se indica a continuación.

* Los tipos de RMS incluidos en el rabdomiosarcoma embrionario (ERMS) incluyen aquellos clasificados en la Clasificación Internacional de Rabdomiosarcoma (ICR) de 1995 como ERMS (variantes clásica, de células fusiformes y botrioide), que se reclasifican en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2013 como ERMS (variantes clásica, densa y botrioide) y RMS de células fusiformes/esclerosante (que abarca la variante histórica de ERMS de células fusiformes y la variante de RMS esclerosante recientemente reconocida); la clasificación del rabdomiosarcoma alveolar (ARMS) en la clasificación de la OMS de 2013 es la misma que en la ICR e incluye variantes clásicas y sólidas.

* ERMS

* Etapa 1, grupo III (no orbital)

* Etapa 3, grupo I/II

* Etapa 2/3, grupo III

* Etapa 4, grupo IV, \< 10 años

* BRAZOS:

* Etapas 1-3, grupos I-III

* Envío de muestras: Los pacientes deben tener suficiente tejido disponible para el estudio biológico requerido.

* Puntuación del estado de rendimiento de Lansky >= 50 para pacientes =\< 16 años de edad; puntuación del estado funcional de Karnofsky ≥ 50 para pacientes > 16 años de edad

* Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 750/µL

* Recuento de plaquetas >= 75.000/µL

* Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) radioisotópica >= 70 mL/min/1,73 m² o una creatinina sérica basada en la edad/sexo de la siguiente manera:

* 1 mes a \< A los 6 meses de edad: 0,4 mg/dl (macho), 0,4 mg/dl (hembra)

* 6 meses a \< Niños de 1 año: 0,5 mg/dl (varones), 0,5 mg/dl (mujeres)

* 1 a \< 2 años de edad: 0,6 mg/dl (varón), 0,6 mg/dl (hembra)

* 2 a \< 6 años: 0,8 mg/dl (varón), 0,8 mg/dl (mujer)

* 6 a \< 10 años: 1 mg/dl (hombres), 1 mg/dl (mujeres)

* 10 a \< 13 años: 1,2 mg/dl (hombres), 1,2 mg/dl (mujeres)

* 13 a \< 16 años: 1,5 mg/dl (hombres), 1,4 mg/dl (mujeres)

* ≥ 16 años: 1,7 mg/dl (hombres), 1,4 mg/dl (mujeres)

* Los pacientes con creatinina sérica elevada debido a hidronefrosis obstructiva secundaria a tumor siguen siendo elegibles; sin embargo, los pacientes con obstrucción del tracto urinario por tumor deben tener un flujo urinario sin impedimentos establecido mediante derivación (es decir, nefrostomías percutáneas o catéteres ureterales) del tracto urinario.

* Bilirrubina total =\< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad

* Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito.

* Deben cumplirse todos los requisitos institucionales, de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para los estudios en humanos.

Criterios de exclusión:

* Pacientes que hayan recibido previamente temsirolimus, otro inhibidor de mTOR o cualquier otro agente en investigación.

* Pacientes que hayan recibido quimioterapia (excluyendo esteroides) y/o radioterapia antes de esta inscripción.

* Pacientes con hiperglucemia no controlada

* Pacientes con hiperlipidemia no controlada

* Pacientes sexualmente activos con potencial reproductivo que no hayan aceptado utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tiempo que dure su participación en el estudio y durante al menos 3 meses después de que finalice el tratamiento.

* Las pacientes embarazadas no son elegibles, ya que se han observado toxicidades fetales o efectos teratogénicos con varios de los fármacos del estudio; Nota: Se requiere una prueba de embarazo para las pacientes en edad fértil antes de ingresar al estudio.

* Las mujeres lactantes que planean amamantar a sus bebés no son elegibles.