Resumen

Este ensayo aleatorizado de fase III estudia bortezomib, lenalidomida y dexametasona para determinar su eficacia en comparación con carfilzomib, lenalidomida y dexametasona en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple de diagnóstico reciente. Bortezomib y carfilzomib pueden detener el crecimiento de las células cancerosas al bloquear algunas de las enzimas necesarias para dicho crecimiento. Lenalidomida puede ayudar al sistema inmunitario a eliminar células sanguíneas anormales o células cancerosas. Los fármacos utilizados en la quimioterapia, como la dexametasona, actúan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células cancerosas, ya sea destruyéndolas, impidiendo su división o evitando su propagación. Aún se desconoce si bortezomib, lenalidomida y dexametasona son más o menos eficaces que carfilzomib, lenalidomida y dexametasona en el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 12/06/2013

Fecha de finalización principal (estimada): 12/31/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 02/05/2034

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Comparar la supervivencia global entre dos estrategias de mantenimiento con lenalidomida tras la inducción con una combinación de inhibidor del proteasoma/fármaco inmunomodulador (IMiD): duración limitada del mantenimiento (24 meses) frente a terapia de mantenimiento indefinida hasta la progresión de la enfermedad. II. Comparar la supervivencia libre de progresión entre la inducción con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRd) y carfilzomib, lenalidomida y dexametasona (CRd) seguida de mantenimiento con lenalidomida en pacientes con mieloma múltiple sintomático de diagnóstico reciente. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Comparar la supervivencia libre de progresión entre dos estrategias de mantenimiento con lenalidomida tras la inducción con una combinación de inhibidor del proteasoma/IMiD: duración limitada del mantenimiento (24 meses) o terapia de mantenimiento indefinida hasta la progresión de la enfermedad. II. Comparar las tasas de respuesta de inducción entre los brazos VRd y CRd. III. Para evaluar el tiempo hasta la progresión, la duración de la respuesta y la supervivencia general entre la terapia de inducción VRd y CRd. IV. Para comparar las tasas de toxicidad de inducción entre los brazos VRd y CRd. V. Para evaluar la toxicidad durante el mantenimiento con lenalidomida. VI. Para comparar las tasas negativas de enfermedad residual mínima (ERM) entre los brazos VRd y CRd al final de la terapia de inducción. OBJETIVOS TERCIARIOS: I. Comparar el impacto en la calidad de vida relacionada con la salud a corto y largo plazo entre las dos estrategias de mantenimiento con lenalidomida. II. Comparar el impacto en la calidad de vida relacionada con la salud entre la terapia de inducción VRd y CRd. III. Evaluar la asociación entre la respuesta temprana a la inducción y el cambio en la calidad de vida relacionada con la salud. IV. Describir los cambios en la calidad de vida relacionada con la salud durante las fases de inducción, mantenimiento activo y observación. V. Evaluar la correlación entre la adherencia al tratamiento durante el mantenimiento y la calidad de vida relacionada con la salud. VI. Comparar las tasas negativas de ERM entre las dos estrategias de mantenimiento con lenalidomida. VII. Comparar las tasas negativas de ERM entre los brazos VRd y CRd durante la terapia de inducción. VIII. Examinar los patrones de cambio en los niveles de EMR a lo largo del tiempo y examinar la conversión de un estado detectable a un estado negativo de EMR. IX. Evaluar la concordancia y la asociación entre el Grupo Internacional de Trabajo sobre Mieloma (IMWG) y el estado libre de enfermedad basado en EMR. X. Describir el perfil mutacional del mieloma múltiple recién diagnosticado. XI. Identificar mutaciones asociadas con la resistencia a la terapia de inducción VRd y CRd. XI. Identificar perfiles de expresión asociados con el estado negativo de EMR con cada terapia de inducción. XII. Determinar la capacidad del estado de EMR al final de la inducción para predecir la supervivencia general y libre de progresión a corto y largo plazo. XIII. Determinar los efectos del tabaco, operacionalizado como tabaco combustible (1a), otras formas de tabaco (1b) y exposición ambiental al tabaco (ETS) (1c) en la toxicidad del tratamiento del cáncer informada por el proveedor (eventos adversos [tanto clínicos como hematológicos] y modificaciones de dosis). XIV. Determinar los efectos del tabaco en los síntomas físicos y psicológicos informados por el paciente. XV. Examinar los comportamientos de abandono y el asesoramiento/apoyo conductual y la utilización de medicamentos para dejar de fumar. XVI. Explorar el efecto del consumo de tabaco y la exposición en la duración del tratamiento, la intensidad de dosis relativa y el beneficio terapéutico. ESQUEMA: INDUCCIÓN: Los pacientes son aleatorizados a 1 de 2 brazos de tratamiento. BRAZO A: Los pacientes reciben bortezomib subcutáneamente (SC) o intravenosamente (IV) los días 1, 4, 8 y 11 de los ciclos 1-8 y los días 1 y 8 de los ciclos 9-12; lenalidomida oralmente (PO) diariamente los días 1-14; y dexametasona PO diariamente los días 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 y 12 de los ciclos 1-8 y los días 1, 2, 8 y 9 de los ciclos 9-12. El tratamiento se repite cada 3 semanas durante 12 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. BRAZO B: Los pacientes reciben carfilzomib IV durante 30 minutos los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16; lenalidomida VO diariamente los días 1-21; y dexametasona VO los días 1, 8, 15 y 22. El tratamiento se repite cada 4 semanas durante 9 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. MANTENIMIENTO: Después de completar la terapia de inducción (o completar al menos 6 ciclos en el Brazo A pero detenerse antes debido a toxicidad inaceptable, o al menos 4 ciclos en el Brazo B pero detenerse antes debido a toxicidad inaceptable), los pacientes son luego aleatorizados a 1 de 2 brazos de tratamiento de mantenimiento. BRAZO C: Los pacientes reciben lenalidomida VO diariamente los días 1-21. El tratamiento se repite cada 4 semanas durante 24 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. BRAZO D: Los pacientes reciben lenalidomida VO diariamente los días 1-21. Los ciclos se repiten cada 4 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Tras finalizar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento a los pacientes cada 3 meses durante 2 años, cada 6 meses durante 3 años y, posteriormente, anualmente durante 10 años.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* PASO I: Los pacientes deben ser diagnosticados con mieloma múltiple sintomático de riesgo estándar (MR-RE) según lo definido por todos los siguientes criterios (excepto el estado del perfil de expresión genética [GEP]70 si se desconoce):

* No hay evidencia de t(14;16) mediante pruebas de hibridación in situ con fluorescencia (FISH) en médula ósea o no está disponible.

* No hay evidencia de t(14:20) mediante pruebas FISH en médula ósea o no está disponible.

* No se detectó deleción del cromosoma 17p mediante la prueba FISH en médula ósea.

* El pez debe haber sido capturado dentro de los 90 días posteriores al registro.

* NOTA: Si el resultado de FISH indica que no hay anomalías en la cadena pesada de inmunoglobulina (IgH), tanto t(14;16) como t(14;20) pueden considerarse negativos; además, si el paciente presenta la translocación at(11;14) o t(4;14), puede considerarse negativo para t(14;16) y t(14;20); si no se pudo realizar la prueba para t(14;16) o t(14;20) por falta de material suficiente o por no estar disponible la sonda en el panel de pruebas, los pacientes pueden ser incluidos en el estudio.

* Firma de GEP70 de riesgo estándar en los últimos 90 días (solo si se ha realizado la prueba GEP y los resultados están disponibles).

* NOTA: La prueba GEP NO es un requisito para el estudio; si se ha realizado la prueba, los pacientes que presenten un estado GEP70 de alto riesgo no serán elegibles.

* Lactato deshidrogenasa (LDH) sérica =\< 2 veces el límite superior de lo normal (LSN) en los últimos 28 días.

* No más del 20 % de células plasmáticas circulantes en el diferencial del frotis de sangre periférica o 2000 células plasmáticas/microlitro en el diferencial de glóbulos blancos (GB) de sangre periférica en los últimos 90 días.

* NOTA: Este NO es el porcentaje de células plasmáticas del aspirado de médula ósea.

* PASO I: Los pacientes deben tener una enfermedad medible o evaluable, definida como tener uno o más de los siguientes parámetros, obtenidos dentro de los 28 días previos a la aleatorización:

* ≥ 1 g/dL de proteína monoclonal (proteína M) en la electroforesis de proteínas séricas

* \>= 200 mg/24 horas (h) de proteína monoclonal en una electroforesis de proteínas en orina de 24 horas

* Cadena ligera libre involucrada \>= 10 mg/dL o \>= 100 mg/L Y relación anormal de cadena ligera libre kappa a lambda de inmunoglobulina sérica (\< 0,26 o > 1,65)

* Plasmocitosis monoclonal de médula ósea ≥ 30% (enfermedad evaluable)

* Se requiere realizar electroforesis de proteínas séricas (SPEP), electroforesis de proteínas urinarias (UPEP) y análisis de cadenas ligeras libres séricas (FLC) dentro de los 28 días previos a la aleatorización; se requiere una biopsia y/o aspirado de médula ósea dentro de los 28 días si se está realizando un seguimiento de la médula ósea para evaluar la respuesta.

* NOTA: Se requiere UPEP (en una muestra de 24 horas), no se acepta ningún método sustituto; se debe realizar un seguimiento mensual de la orina si el pico M basal en orina es >= 200 mg/24 h; tenga en cuenta que si están presentes los componentes M tanto en suero como en orina, se deben realizar ambos seguimientos para evaluar la respuesta.

* NOTA: La prueba de cadenas ligeras libres en suero es necesaria si el paciente no presenta enfermedad detectable en suero u orina; la enfermedad detectable en suero se define como un pico M sérico ≥ 1 g/dL; la enfermedad detectable en orina se define como un pico M urinario ≥ 200 mg/24 h

* PASO I: Hemoglobina >= 8 g/dL (obtenida dentro de los 28 días previos a la aleatorización)

* PASO I: Recuento de plaquetas no transfundidas >= 75.000 células/mm³ (obtenido dentro de los 28 días previos a la aleatorización)

* PASO I: Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000 células/mm³ (obtenido dentro de los 28 días previos a la aleatorización)

* PASO I: Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 mL/min (obtenido dentro de los 28 días previos a la aleatorización)

* PASO I: Bilirrubina =\< 1,5 mg/dL (obtenido dentro de los 28 días previos a la aleatorización)

* PASO I: Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) y transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) < 2,5 veces el límite superior de lo normal (obtenido dentro de los 28 días previos a la aleatorización)

* PASO I: Los pacientes no deben haber recibido más de un ciclo (4 semanas o menos) de quimioterapia previa y no más de 160 mg de dexametasona previa (o dosis equivalente de prednisona) para el tratamiento del mieloma sintomático; no deben haber estado expuestos a lenalidomida, bortezomib o carfilzomib para el tratamiento del mieloma sintomático; se permite la radioterapia previa en lesiones sintomáticas siempre que no haya toxicidad residual relacionada con la radiación y los recuentos sanguíneos cumplan con los requisitos del estudio.

* PASO I: Se permite el uso previo de glucocorticoides sistémicos para el tratamiento de trastornos no malignos; se permite la terapia previa o concurrente con glucocorticoides tópicos o localizados para tratar trastornos comórbidos no malignos.

* PASO I: Los pacientes no deben tener un trastorno convulsivo activo y no controlado; los pacientes no deben haber tenido convulsiones en los últimos 6 meses.

* PASO I: Los pacientes no deben presentar enfermedades intercurrentes no controladas, como hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca no controlada, enfermedad psiquiátrica no controlada o una situación social que limite el cumplimiento del estudio, ni antecedentes de síndrome de Stevens-Johnson.

* PASO I: Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2 (se permite un estado funcional [PS] 3 si es secundario al dolor)

* PASO I: Los pacientes con gammapatía monoclonal de significado incierto o mieloma múltiple asintomático no son elegibles.

* PASO I: Los pacientes no deben tener neuropatía periférica de grado 2 o superior según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) 4.0.

* PASO I: Los pacientes no deben tener una infección activa y no controlada.

* PASO I: Los pacientes pueden tener antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, ya sea actual o previa, pero deben estar dispuestos a tomar algún tipo de anticoagulación como profilaxis si actualmente no están recibiendo anticoagulación a dosis completas.

* PASO I: Los pacientes no deben haber tenido insuficiencia cardíaca de clasificación III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York ni infarto de miocardio en los últimos 6 meses.

* PASO I: Los pacientes con antecedentes de cáncer previo son elegibles siempre que hayan sido tratados con intención curativa y no requieran terapia activa (no se excluyen los casos de carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular de la piel o carcinoma in situ del cuello uterino o la mama que estén actualmente en tratamiento).

* PASO I: Las mujeres en edad fértil (MEF)* deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 50 mUI/ml dentro de los 10 a 14 días previos y nuevamente dentro de las 24 horas posteriores al inicio del tratamiento con lenalidomida y deben comprometerse a mantener la abstinencia sexual o comenzar a usar DOS métodos anticonceptivos aceptables, uno altamente efectivo y otro efectivo adicional AL MISMO TIEMPO, al menos 28 días antes de comenzar a tomar lenalidomida durante toda la duración del tratamiento del estudio y durante 28 días después de la última dosis de lenalidomida; las MEF también deben aceptar someterse a pruebas de embarazo periódicas; todas las pacientes deben recibir asesoramiento al menos cada 28 días sobre las precauciones durante el embarazo y los riesgos de exposición fetal; las mujeres deben aceptar usar anticonceptivos o abstenerse durante 30 días después de la última dosis de carfilzomib.

* Una mujer en edad fértil es cualquier mujer, independientemente de su orientación sexual o de si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumpla los siguientes criterios: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral; o 2) no ha estado en la posmenopausia natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, no ha tenido la menstruación en ningún momento en los 24 meses consecutivos anteriores).

* PASO I: Los hombres sexualmente activos deben estar dispuestos a usar un condón (incluso si se han sometido a una vasectomía previa) durante las relaciones sexuales, mientras toman lenalidomida y durante 28 días después de suspender la lenalidomida; los sujetos masculinos también deben aceptar abstenerse de donar sangre, semen o esperma durante su participación en el estudio y durante al menos 28 días después de la interrupción de la lenalidomida; los sujetos masculinos deben estar dispuestos a usar condones durante 90 días después de la interrupción del carfilzomib.

* PASO I: Se excluirá a los siguientes pacientes:

* Mujeres embarazadas

* Mujeres lactantes

* PASO I: No se excluye la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); los pacientes con VIH positivo conocido deben cumplir los siguientes criterios:

* Recuento de células CD4 >= 350/mm³

* Sin antecedentes de enfermedades relacionadas con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

* Actualmente no se le ha recetado zidovudina ni estavudina.

* PASO I: El paciente que se inscriba en este estudio debe aceptar registrarse en el programa obligatorio RevAssist y estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los requisitos de RevAssist.

* PASO II: Los pacientes deben haber completado la inducción sin experimentar progresión o deben haber recibido al menos 6 ciclos en el Brazo A y 4 ciclos en el Brazo B, pero haber interrumpido la terapia de inducción debido a eventos adversos.

* PASO II: La inscripción al paso 2 debe realizarse dentro de las 6 semanas posteriores a la finalización de la terapia del paso 1.

* PASO II: Los pacientes no deben haber recibido ninguna terapia no protocolizada fuera de la terapia de inducción asignada, incluido el trasplante de células madre.

* PASO II: Estado funcional ECOG 0, 1 o 2 (se permite PS 3 si es secundario al dolor)

* PASO II: Cualquier evento adverso relacionado con la terapia del paso 1 debe haberse resuelto a grado 2 o inferior.

* PASO II: Hemoglobina >= 8 g/dL (dentro de los 28 días previos a la asignación aleatoria al Paso II)

* PASO II: Recuento de plaquetas >= 75.000 células/mm³ (dentro de los 28 días previos a la aleatorización al Paso II)

* PASO II: Recuento absoluto de neutrófilos >= 1000 células/mm³ (dentro de los 28 días previos a la aleatorización al Paso II)

* PASO II: Aclaramiento de creatinina calculado ≥ 30 mL/min (dentro de los 28 días previos a la aleatorización al Paso II)

* PASO II: Bilirrubina =\< 1,5 mg/dL (dentro de los 28 días previos a la asignación aleatoria al Paso II)

* PASO II: SGPT (ALT) y SGOT (AST) \< 2,5 veces el límite superior de lo normal (dentro de los 28 días previos a la asignación aleatoria al Paso II)

* PASO II: Las mujeres en edad fértil (MEF)* deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa con una sensibilidad de al menos 50 mUI/ml dentro de los 10-14 días previos y nuevamente dentro de las 24 horas posteriores al inicio del tratamiento con lenalidomida, y deben comprometerse a mantener la abstinencia sexual o comenzar a usar DOS métodos anticonceptivos aceptables, uno altamente efectivo y otro efectivo adicional, AL MISMO TIEMPO, al menos 28 días antes de comenzar a tomar lenalidomida durante toda la duración del tratamiento del estudio y durante 28 días después de la última dosis de lenalidomida; las MEF también deben aceptar realizarse pruebas de embarazo periódicas; todas las pacientes deben recibir asesoramiento al menos cada 28 días sobre las precauciones durante el embarazo y los riesgos de exposición fetal.

* Una mujer en edad fértil es cualquier mujer, independientemente de su orientación sexual o de si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumpla los siguientes criterios: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral; o 2) no ha estado en la posmenopausia natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, no ha tenido la menstruación en ningún momento en los 24 meses consecutivos anteriores).

* PASO II: Los hombres sexualmente activos deben estar dispuestos a usar un condón (incluso si se han sometido a una vasectomía previa) durante las relaciones sexuales, mientras toman lenalidomida y durante 28 días después de suspender la lenalidomida; los sujetos masculinos también deben aceptar abstenerse de donar sangre, semen o esperma durante su participación en el estudio y durante al menos 28 días después de la interrupción de la lenalidomida; los hombres deben aceptar usar anticonceptivos y aceptar no donar esperma durante al menos 90 días después del último día de carfilzomib.

* PASO II: Se excluirá a los siguientes pacientes:

* Mujeres embarazadas

* Mujeres lactantes

* PASO II: El paciente que se inscriba en este estudio debe aceptar registrarse en el programa obligatorio RevAssist y estar dispuesto y ser capaz de cumplir con los requisitos de RevAssist.