Resumen

Este ensayo de fase II/III estudia la eficacia de la radioterapia administrada junto con cisplatino, docetaxel, cetuximab y/o atezolizumab después de la cirugía en pacientes con cáncer de cabeza y cuello de alto riesgo en estadio III-IV, que se origina en las células delgadas y planas (células escamosas). La radioterapia especializada que administra una dosis alta de radiación directamente al tumor puede destruir más células tumorales y causar menos daño al tejido sano. Los fármacos utilizados en la quimioterapia, como el cisplatino y el docetaxel, actúan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales, ya sea destruyéndolas o impidiendo su división. El cetuximab es un anticuerpo monoclonal que puede interferir con la capacidad de las células tumorales para crecer y diseminarse. La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales, como el atezolizumab, puede ayudar al sistema inmunitario del cuerpo a atacar el cáncer e interferir con la capacidad de las células tumorales para crecer y diseminarse. El objetivo de este estudio es comparar el tratamiento habitual (radioterapia con quimioterapia a base de cisplatino) con el uso de radioterapia con quimioterapia a base de docetaxel y cetuximab, y con el uso del tratamiento habitual más un fármaco de inmunoterapia, atezolizumab.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 03/22/2013

Fecha de finalización principal (estimada): 01/01/2027

Fecha estimada de finalización del estudio: 01/01/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Seleccionar el mejor brazo experimental basado en docetaxel para mejorar la supervivencia libre de enfermedad (SLE) sobre el brazo de control de radiación y cisplatino. (Fase II) (COMPLETADO AL 20-MAR-2020) II. Determinar si la combinación de docetaxel-cetuximab y radioterapia de intensidad modulada (IMRT) es superior en términos de supervivencia global (SG) en comparación con cisplatino estándar e IMRT en el tratamiento adyuvante del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) patológicamente de alto riesgo, negativo para el virus del papiloma humano (VPH). (Fase III) III. Determinar si la combinación de atezolizumab, cisplatino e IMRT es superior en términos de SG en comparación con cisplatino estándar e IMRT en el tratamiento adyuvante del CCECC patológicamente de alto riesgo, negativo para el VPH. (Fase III) OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Comparar la supervivencia libre de enfermedad (SLE) entre cada brazo experimental y el brazo de control. (Fase III) II. Determinar si cada brazo experimental mejora el control de la enfermedad local-regional y la tasa de metástasis a distancia. (Fase III) III. Comparar los perfiles de toxicidad aguda entre cada brazo experimental y el brazo de control. (Fase III) IV. Comparar los perfiles de toxicidad tardía a 1, 3 y 5 años después del tratamiento. (Fase III) V. Evaluar la SLE y la SG a largo plazo entre cada brazo experimental y el brazo de control. (Fase III) VI. Comparar la carga de síntomas, medida por el Inventario de Síntomas de MD Anderson - Cabeza y Cuello (MDASI-HN) (resultado primario informado por el paciente [PRO]), y la calidad de vida, medida por la Evaluación Funcional de la Terapia del Cáncer - Cabeza y Cuello (FACT-H&N) (PRO secundario), entre cada brazo experimental y el brazo de control. (Fase III) OBJETIVO EXPLORATORIO: I. Recolectar muestras de sangre y tejido para futuras investigaciones traslacionales. (Fase III) ESQUEMA: Los pacientes son aleatorizados a 1 de 3 brazos - Fase II (Brazos 1, 2 o 3) y para Fase III (Brazos 1, 3 o 4). BRAZO 1: Los pacientes se someten a radioterapia de intensidad modulada (IMRT) una vez al día (QD) cinco días a la semana durante 6 semanas y reciben cisplatino intravenoso (IV) concurrente durante 1-2 horas una vez por semana durante 6 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. BRAZO 2: Los pacientes se someten a IMRT como en el Brazo I y reciben docetaxel IV concurrente durante 60 minutos una vez por semana durante 6 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. (CERRADO DESDE EL 20-MAR-2020) BRAZO 3: Los pacientes reciben cetuximab IV durante 120 minutos en la semana 1 y durante 60 minutos una vez por semana en las semanas 2 a 7. Los pacientes se someten a IMRT como en el Brazo I y reciben simultáneamente docetaxel una vez por semana durante 6 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. BRAZO 4: Los pacientes se someten a IMRT QD cinco días a la semana durante 6 semanas y reciben simultáneamente cisplatino IV durante 1-2 horas una vez por semana durante 6 semanas. Comenzando 1 semana antes de la IMRT, los pacientes también reciben atezolizumab IV durante 30-60 minutos cada 3 semanas para un máximo de 8 dosis (semanas -1, 3, 6, 9, 12, 15, 18 y 21) en ausencia de progresión de la enfermedad y toxicidad inaceptable. A todos los pacientes se les extraen muestras de sangre durante la fase de selección y a lo largo del estudio, y pueden someterse a tomografías computarizadas (TC) y/o resonancias magnéticas (RM), así como a biopsias, según la indicación clínica del estudio. Tras finalizar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento a los pacientes al mes y a los tres meses, cada tres meses durante dos años, cada seis meses durante tres años y, posteriormente, anualmente.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE LA FASE II (COMPLETOS AL 20 DE MARZO DE 2020)

* Diagnóstico patológico (histológico o citológico) confirmado de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) que afecta la cavidad oral (excluyendo los labios), la orofaringe (p16 negativo), la laringe o la hipofaringe.

* Los pacientes deben haberse sometido a una resección quirúrgica total macroscópica de la cavidad oral, orofaringe (p16 negativa), laringe o hipofaringe de alto riesgo dentro de los 63 días previos al registro; Nota: los pacientes pueden someterse a una biopsia bajo anestesia general en un quirófano seguida de una cirugía ablativa definitiva del cáncer que representa una resección total macroscópica; la resección total macroscópica debe realizarse dentro de los 63 días previos al registro; sin embargo, si los pacientes se someten a una resección ablativa pero presentan una recurrencia poco después o se determina que tienen una enfermedad persistente que requiere una nueva resección para lograr una resección total macroscópica, entonces el paciente no es elegible.

* Los pacientes deben tener al menos 1 de las siguientes características patológicas de alto riesgo: extensión ganglionar extracapsular o cáncer invasivo en el margen de resección del tumor primario (tumor en tinta).

* Estadio patológico III o IV de carcinoma de cabeza y cuello, sin metástasis a distancia, según el siguiente estudio diagnóstico mínimo:

* Historial clínico general y examen físico realizados por un oncólogo radioterapeuta y/o un oncólogo médico dentro de los 84 días previos a la inscripción;

* Examen realizado por un otorrinolaringólogo o cirujano de cabeza y cuello antes de la cirugía; se recomienda, si procede, una laringofaringoscopia (con espejo, fibra óptica o procedimiento directo), aunque no es obligatoria; el examen intraoperatorio constituye documentación aceptable.

* Imágenes preoperatorias (op) de cabeza y cuello: Una tomografía computarizada (TC) de cuello (con contraste) o una TC/tomografía por emisión de positrones (PET) (con contraste) y/o una resonancia magnética (RM) de cuello (T1 con gadolinio y T2) dentro de los 84 días previos a la cirugía; Nota: estos datos de imágenes (exploración preoperatoria diagnóstica que muestra enfermedad macroscópica) deben enviarse en formato DICOM (Digital Imaging and Communications in Medicine) a través de TRIAD; el informe debe cargarse en Rave

* Tomografía computarizada de tórax (con o sin contraste) o tomografía computarizada/PET que incluya el tórax (con o sin contraste) realizada dentro de los 84 días previos a la cirugía o dentro de los 120 días previos al registro; Nota: si la tomografía computarizada/PET con o sin contraste se realiza dentro de los 84 días previos a la cirugía, cumple con el requisito de imágenes torácicas.

* Estado de rendimiento de Zubrod de 0 a 1 dentro de los 14 días previos al registro.

* Edad \>= 18

* Recuento absoluto de granulocitos (CAG) ≥ 1500 células/mm³ (obtenido dentro de los 14 días previos a la inscripción en el estudio)

* Plaquetas >= 100.000 células/mm³ (obtenidas dentro de los 14 días previos a la inscripción en el estudio)

* Hemoglobina \>= 8,0 g/dl (Nota: el uso de transfusiones u otras intervenciones para lograr una hemoglobina \[Hgb\] \>= 8,0 g/dl es aceptable)

* Bilirrubina total \< 2 veces el límite superior normal (LSN) institucional dentro de los 14 días previos a la inscripción.

* Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) \< 3 veces el límite superior de normalidad institucional dentro de los 14 días previos a la inscripción.

* LSN institucional de creatinina sérica dentro de los 14 días previos al registro o; aclaramiento de creatinina (CC) ≥ 50 ml/min dentro de los 14 días previos al registro determinado mediante recolección de 24 horas o estimado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault

* Prueba de embarazo negativa en orina o suero realizada dentro de los 14 días previos a la inscripción para mujeres en edad fértil.

* Se requieren las siguientes evaluaciones dentro de los 14 días previos al registro: sodio (Na), potasio (K), cloruro (Cl), glucosa, calcio (Ca), magnesio (Mg) y albúmina; Nota: pacientes con un magnesio inicial \< Los pacientes con niveles de magnesio de 0,5 mmol/L (1,2 mg/dl) pueden recibir suplementación correctiva de magnesio, pero deben continuar recibiendo infusión semanal profiláctica de magnesio y/o suplementación oral de magnesio (p. ej., óxido de magnesio) a criterio del investigador.

* Los pacientes con sondas de alimentación son elegibles para el estudio.

* Las mujeres en edad fértil y los participantes varones sexualmente activos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo médicamente eficaz.

* El paciente debe proporcionar un consentimiento informado específico para el estudio antes de ingresar al mismo, incluido el consentimiento para el envío obligatorio de tejido para el análisis del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y, para pacientes con cáncer orofaríngeo, para el análisis del virus del papiloma humano (VPH).

* FASE III: Diagnóstico patológico (histológico o citológico) confirmado de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) que afecta la cavidad oral (excluyendo los labios), la orofaringe (p16 negativo), la laringe o la hipofaringe.

* FASE III: Los pacientes con cáncer orofaríngeo deben tener p16-negativo según la revisión central antes del registro en la Fase 2. Todos los pacientes con cáncer orofaríngeo primario deben dar su consentimiento para el envío obligatorio de tejido para la confirmación central de p16.

* FASE III: Los pacientes deben haberse sometido a una resección quirúrgica total macroscópica de la cavidad oral, orofaringe (p16 negativa), laringe o hipofaringe de alto riesgo dentro de los 63 días previos al registro.

* Nota: Los pacientes pueden someterse a una biopsia bajo anestesia general en un quirófano, seguida de una cirugía ablativa definitiva del cáncer que representa una resección total macroscópica. La resección total macroscópica debe realizarse dentro de los 63 días previos al registro. Sin embargo, si los pacientes se someten a una resección ablativa pero presentan una recurrencia poco después o se determina que tienen enfermedad persistente que requiere una nueva resección para lograr una resección total macroscópica, entonces el paciente no es elegible.

* FASE III: Los pacientes deben tener al menos 1 de las siguientes características patológicas de alto riesgo: extensión ganglionar extracapsular o cáncer invasivo en el margen de resección del tumor primario (tumor en tinta o tumor en un margen final enviado por separado).

* FASE III: Estadio patológico III o IV de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (Comité Conjunto Estadounidense sobre el Cáncer [AJCC], 7.ª edición), sin metástasis a distancia, según el siguiente estudio diagnóstico mínimo:

* Historial clínico general y examen físico realizados por un oncólogo radioterapeuta o un oncólogo médico dentro de los 84 días previos a la inscripción;

* Examen previo a la cirugía realizado por un otorrinolaringólogo o cirujano de cabeza y cuello; se recomienda, si procede, una laringofaringoscopia (con espejo, fibroóptica o directa), aunque no es obligatoria. El examen intraoperatorio constituye documentación aceptable.

* Imágenes preoperatorias de cabeza y cuello: Una TC de cuello (con contraste y de calidad diagnóstica) o PET/TC (con contraste y de calidad diagnóstica) y/o una RM de cuello de calidad diagnóstica (T1 con gadolinio y T2) dentro de los 84 días previos a la cirugía; Nota: estos datos de imagen (exploración preoperatoria diagnóstica que muestra enfermedad macroscópica) deben enviarse en formato DICOM a través de TRIAD. El informe debe cargarse en Rave.

* Tomografía computarizada de tórax (con o sin contraste) o PET/TC que incluya el tórax (con o sin contraste) realizada dentro de los 84 días previos a la cirugía o dentro de los 120 días previos al registro; Nota: Si la PET/TC con o sin contraste se realiza dentro de los 84 días previos a la cirugía, cumple con el requisito de imágenes de tórax.

* FASE III: Estado de rendimiento de Zubrod de 0 a 1 dentro de los 14 días previos al registro.

* FASE III: Edad \>= 18

* FASE III: Leucocitos ≥ 2500 células/mm³ (obtenidos dentro de los 14 días previos a la inscripción en el estudio)

* FASE III: Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/mm³ (obtenido dentro de los 14 días previos a la inscripción en el estudio)

* FASE III: Plaquetas >= 100.000 células/mm³ (obtenidas dentro de los 14 días previos a la inscripción en el estudio)

* FASE III: Hemoglobina \>= 8,0 g/dL (Nota: Se acepta el uso de transfusiones u otras intervenciones para alcanzar una Hgb \>= 8,0 g/dL) (obtenida dentro de los 14 días previos a la inscripción en el estudio)

* FASE III: Bilirrubina total =\< 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN) (sin embargo, los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tienen un nivel de bilirrubina sérica =\< Se pueden inscribir 3 veces el ULN institucional (dentro de los 14 días previos a la inscripción).

* FASE III: AST o ALT =\< 3 x ULN institucional (dentro de los 14 días previos a la inscripción)

* FASE III: Fosfatasa alcalina =\< 2,5 veces el límite superior normal institucional (dentro de los 14 días previos a la inscripción)

* FASE III: Aclaramiento de creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min dentro de los 14 días previos al registro, determinado mediante recolección de 24 horas o estimado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.

* FASE III: Los pacientes con sondas de alimentación son elegibles para el estudio.

* FASE III: Prueba de embarazo negativa en orina o suero realizada dentro de los 14 días previos a la inscripción para mujeres en edad fértil.

* FASE III: Todos los pacientes deben proporcionar su consentimiento informado específico para el estudio antes de ingresar al mismo.

* FASE III: Se permite la participación en el estudio de pacientes con resultado positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), pero los pacientes VIH positivos deben cumplir con los siguientes requisitos:

* Un régimen estable de terapia antirretroviral de alta actividad (TARGA);

* No se requiere el uso concomitante de antibióticos o antifúngicos para la prevención de infecciones oportunistas;

* Un recuento de CD4 superior a 250 células/mcL y una carga viral del VIH indetectable en las pruebas estándar basadas en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR).

Criterios de exclusión:

* CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE LA FASE II (COMPLETOS AL 20 DE MARZO DE 2020)

* Neoplasia maligna invasiva previa (excepto cáncer de piel no melanoma) a menos que esté libre de enfermedad durante un mínimo de 1095 días (3 años); los cánceres no invasivos (por ejemplo, el carcinoma in situ de mama, cavidad oral o cuello uterino son todos permisibles) están permitidos incluso si se diagnosticaron y trataron. Hace 3 años

* Se excluyen los pacientes con tumores primarios simultáneos o tumores bilaterales, con la excepción de los pacientes con cánceres de amígdalas bilaterales o pacientes con carcinoma tiroideo diferenciado resecado T1-2, N0, M0, que son elegibles.

* Quimioterapia sistémica previa o terapia anti-factor de crecimiento epidérmico (EGF) para el cáncer objeto de estudio; tenga en cuenta que se permite la quimioterapia previa para un cáncer diferente.

* Radioterapia previa en la región del cáncer estudiado que resultaría en la superposición de los campos de radioterapia.

* Comorbilidad grave y activa, definida de la siguiente manera:

* Angina inestable y/o insuficiencia cardíaca congestiva que requirió hospitalización dentro de los 6 meses anteriores al registro.

* Infarto de miocardio transmural en los 6 meses previos al registro.

* Infección bacteriana o fúngica aguda que requiera antibióticos intravenosos en el momento del registro.

* Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización o que impida la terapia del estudio en el momento de la inscripción.

* Fibrosis pulmonar idiopática u otra enfermedad pulmonar intersticial grave que requiera oxigenoterapia o que se considere que la requerirá dentro del año anterior al registro.

* Insuficiencia hepática que produce ictericia clínica y/o defectos de coagulación; sin embargo, tenga en cuenta que no se requieren pruebas de laboratorio para los parámetros de coagulación para ingresar a este protocolo.

* Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) según la definición actual de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC); nota: no se requiere la prueba del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) para ingresar a este protocolo; la necesidad de excluir a los pacientes con SIDA de este protocolo es necesaria porque los tratamientos involucrados en este protocolo pueden ser significativamente inmunosupresores; los requisitos específicos del protocolo también pueden excluir a los pacientes inmunocomprometidos.

* Anomalías electrolíticas de grado 3-4 (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE], versión [v.] 4):

* Calcio sérico (ionizado o ajustado para la albúmina) \< 7 mg/dl (1,75 mmol/L) o > 12,5 mg/dl (> 3,1 mmol/L) a pesar de la intervención para normalizar los niveles.

* Glucosa \< 40 mg/dl (\< 2,2 mmol/L) o > 250 mg/dl (> 14 mmol/L)

* Magnesio \< 0,9 mg/dl (\< 0,4 mmol/L) o > 3 mg/dl (> 1,23 mmol/L) a pesar de la intervención para normalizar los niveles

* Potasio \< 3,0 mmol/L o > 6 mmol/L a pesar de la intervención para normalizar los niveles

* Sodio \< 130 mmol/L o > 155 mmol/L a pesar de la intervención para normalizar los niveles

* Mujeres embarazadas o en edad fértil y hombres sexualmente activos que no estén dispuestos o no puedan utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptables; esta exclusión es necesaria porque el tratamiento utilizado en este estudio puede ser significativamente teratogénico.

* Reacción alérgica previa al cetuximab

* FASE III: Neoplasia maligna invasiva previa (excepto cáncer de piel no melanoma) a menos que esté libre de enfermedad durante un mínimo de 1095 días (3 años) con las siguientes excepciones: carcinoma tiroideo diferenciado resecado T1-2, N0, M0; Tenga en cuenta que los cánceres no invasivos (por ejemplo, carcinoma in situ de mama, cavidad oral o cuello uterino) están permitidos incluso si se diagnosticaron y trataron. Hace 3 años

* FASE III: Se excluyen los pacientes con tumores primarios simultáneos o tumores bilaterales, con la excepción de los pacientes con cánceres de amígdalas bilaterales o pacientes con carcinoma tiroideo diferenciado resecado T1-2, N0, M0, que son elegibles.

* FASE III: Terapia sistémica previa, incluyendo quimioterapia citotóxica, terapia biológica/dirigida (como la terapia anti-EGF) o inmunoterapia para el cáncer en estudio; tenga en cuenta que se permite quimioterapia previa para un cáncer diferente, sin embargo, no se permite un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 previo.

* FASE III: Radioterapia previa en la región del cáncer en estudio que resultaría en la superposición de los campos de radioterapia.

* FASE III: Comorbilidad grave y activa, definida de la siguiente manera:

* Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York; para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o superior dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.

* Infarto de miocardio transmural en los 6 meses previos al registro;

* Infecciones graves dentro de las 4 semanas previas a la inscripción, incluyendo, pero no limitándose a, hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia o neumonía grave;

* Infección bacteriana o fúngica aguda que requiera antibióticos intravenosos en el momento del registro; Nota: Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.

* Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización o que impida la terapia del estudio en el momento de la inscripción;

* Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado. Se permite el antecedente de neumonitis por radiación en un campo de radiación previo (fibrosis), siempre que dicho campo no se superponga con el campo de radiación planificado para el cáncer en estudio;

* Se excluyen los pacientes con tuberculosis (TB) activa;

* Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, incluyendo hepatitis viral activa, alcohólica u otra; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria;

* Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] negativa y una prueba de anticuerpos anti-HBc [anticuerpo contra el antígeno central de la hepatitis B] positiva) son elegibles.

* Los pacientes con anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) solo son elegibles si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.

* Antecedentes de trasplante alogénico de médula ósea o trasplante de órgano sólido.

* Un diagnóstico de inmunodeficiencia:

* Síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) según la definición actual de los CDC; nota: no se requiere una prueba de VIH para ingresar a este protocolo; la necesidad de excluir a los pacientes con SIDA de este protocolo es necesaria porque los tratamientos involucrados en este protocolo pueden ser significativamente inmunosupresores.

* Está recibiendo tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción.

* Nota: Se puede incluir en el estudio a pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (por ejemplo, una dosis única de dexametasona para las náuseas).

* Nota: Se permite el uso de corticosteroides inhalados y mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona) en pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia suprarrenal.

* Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, incluyendo, pero no limitándose a, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada al síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.

* Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que sean asintomáticos y/o estén recibiendo una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo son elegibles.

* Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada y que siguen un régimen de insulina estable son elegibles.

* Se permite la participación de pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitiligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (por ejemplo, se excluiría a los pacientes con artritis psoriásica), siempre que cumplan las siguientes condiciones:

* Los pacientes con psoriasis deben someterse a un examen oftalmológico inicial para descartar manifestaciones oculares.

* La erupción debe cubrir menos del 10% de la superficie corporal (SC).

* La enfermedad está bien controlada al inicio y solo requiere esteroides tópicos de baja potencia (por ejemplo, hidrocortisona al 2,5 %, butirato de hidrocortisona al 0,1 %, flucinolona al 0,01 %, desonida al 0,05 %, dipropionato de aclometasona al 0,05 %).

* No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente en los últimos 12 meses (no se ha requerido psoraleno más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina, esteroides orales o de alta potencia).

* FASE III: Anomalías electrolíticas de grado 3-4 (CTCAE, v. 4) dentro de los 14 días previos al registro:

* Calcio sérico (ionizado o ajustado para albúmina) \< 7 mg/dL (1,75 mmol/L) o > 12,5 mg/dL (> 3,1 mmol/L) a pesar de la intervención para normalizar los niveles;

* Glucosa \< 40 mg/dL (\< 2,2 mmol/L) o > 250 mg/dL (> 14 mmol/L);

* Magnesio \< 0,9 mg/dL (\< 0,4 mmol/L) o > 3 mg/dL (> 1,23 mmol/L) a pesar de la intervención para normalizar los niveles;

* Potasio \< 3,0 mmol/L o > 6 mmol/L a pesar de la intervención para normalizar los niveles;

* Sodio \< 130 mmol/L o > 155 mmol/L a pesar de la intervención para normalizar los niveles.

* FASE III: Mujeres embarazadas o en edad fértil y hombres sexualmente activos que no estén dispuestos o no puedan utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptables durante un máximo de 5 meses desde el último tratamiento del estudio; esta exclusión es necesaria porque el tratamiento implicado en este estudio puede ser significativamente teratogénico. También se excluye a las mujeres que estén amamantando y no deseen interrumpir el tratamiento.

* FASE III: Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.

* FASE III: Pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos para la hipercalcemia sintomática. Se permite el uso de terapia con bisfosfonatos por otras razones no oncológicas (p. ej., osteoporosis).

* FASE III: Pacientes que requieren tratamiento con un inhibidor de RANKL (por ejemplo, denosumab) por razones no oncológicas y que no pueden interrumpirlo antes del registro.

* FASE III: Se excluyen los pacientes con metástasis a distancia conocidas.

* FASE III: Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes.

* FASE III: Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días previos al registro o previsión de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del estudio.

* FASE III: Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al registro o la previsión de que dicha vacuna viva atenuada será necesaria durante el estudio y para los pacientes que reciben atezolizumab, hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab.

* La vacunación contra la gripe debe administrarse solo durante la temporada de gripe (aproximadamente de octubre a