Resumen

El objetivo de este estudio es determinar si la administración de quimioterapia de intensidad reducida, médula ósea haploidéntica, ciclofosfamida postrasplante y tacrolimus de duración reducida es segura y factible para pacientes con tumores sólidos de muy alto riesgo.

Edad: De 1 a 50 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 03/27/2013

Fecha de finalización principal (estimada): 01/01/2027

Fecha estimada de finalización del estudio: 01/01/2030

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

El trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) puede asociarse con un efecto de "injerto contra tumor" (GVT) clínicamente significativo, incluso contra enfermedades que no responden a la quimioterapia ni a la radioterapia. Se han descrito efectos de injerto contra tumor (GVT) tras el TCMH alogénico para neuroblastoma, sarcoma de Ewing, osteosarcoma, rabdomiosarcoma, melanoma y hepatoblastoma. El objetivo de los investigadores es maximizar un efecto de injerto contra tumor mediado por células T y células NK en pacientes con tumores sólidos de mal pronóstico, utilizando donantes haploidénticos, médula ósea con abundantes células T y un régimen de inmunosupresión postrasplante único que incluye ciclofosfamida postrasplante y tacrolimus de duración reducida. Esta terapia será ampliamente aplicable, ya que casi todos los pacientes disponen de un donante parcialmente compatible (padre o hermano). Los investigadores esperan demostrar la seguridad y viabilidad de esta terapia en anticipación a la combinación de esta plataforma con terapia adicional de prevención de recaída/progresión postrasplante como un inhibidor de punto de control inmunitario. PLAN DE TRATAMIENTO Catéter venoso central permanente Se requerirá la colocación de un catéter venoso central de doble luz para la administración de medicamentos IV y transfusión de productos sanguíneos. Evaluación previa al tratamiento Todos los pacientes requerirán documentación de un historial detallado y examen físico y evaluación estándar de la función cardíaca, pulmonar, hepática y renal. Todos los pacientes se someterán a la evaluación de la enfermedad como se especifica en la Tabla 1, utilizando cualquiera de las modalidades siguiendo las pautas en 6.1.3 (i). Se extraerá sangre pre-TMB según la sección sección 5.12 para laboratorios correlativos. Régimen preparatorio Fludarabina: administrada como infusión IV durante 30 minutos en D-7 a D-3. La dosis será de 30 mg/m2/dosis (ajustada según la función renal). Melfalán: Se recomienda administrarlo como infusión intravenosa durante 30-60 minutos, dependiendo del volumen, en el día -2. La dosis será de 100 mg/m2. Se aceptan otros estándares de infusión institucionales y no constituirán una desviación del protocolo. Irradiación corporal total: 200 cGy AP/PA con fotones de 4 MV o 6 MV a 8 12 cGy/min en el punto de prescripción (separación promedio de mediciones en mediastino, abdomen y caderas) se administrará en una sola fracción el día -1. Día de descanso: No se programa de forma rutinaria un día de descanso, es decir, después de completar el régimen preparatorio y antes de la infusión de médula ósea. Se puede agregar hasta un día de descanso entre TBI y la infusión de médula ósea en este período según consideraciones logísticas o clínicamente indicado Trasplante de médula ósea La médula ósea se extraerá e infundirá el día 0. Se seguirán las pautas institucionales para la infusión de médula ósea (es decir, médula ósea incompatible con ABO mayor o menor, etc.). La infusión de médula ósea la realizarán miembros designados del equipo de TMB. El injerto de médula ósea no se manipulará para agotar las células T. El donante se extraerá con un rendimiento objetivo de 4 x 10⁸ células nucleadas/kg de IBW del receptor. El rendimiento mínimo aceptable es de 1,5 x 10⁸ células nucleadas/kg. El recuento de células CD34+, CD4+, CD8+ y CD3+ en la médula se cuantificará mediante citometría de flujo. Ciclofosfamida postrasplante Se administrará ciclofosfamida 50 mg/kg el día +3 postrasplante (dentro de las 60-72 horas posteriores a la infusión de médula ósea) y el día +4 postrasplante. La ciclofosfamida se administrará mediante infusión intravenosa durante 1-2 horas (dependiendo del volumen). La dosis de ciclofosfamida se basa en el peso corporal ideal para sujetos cuyo peso corporal ideal sea menor o igual a su peso corporal real. En ocasiones, el peso corporal real de un sujeto puede ser menor que su peso corporal ideal, en cuyo caso la dosis de ciclofosfamida se ajustará según el peso corporal real del sujeto. Se indicará a los pacientes que aumenten la ingesta de líquidos durante la noche anterior a la administración de ciclofosfamida. La hidratación con solución salina normal a 3 cc/kg/h IV se iniciará 8 horas antes de la ciclofosfamida, luego la velocidad se reducirá a 2 cc/kg/h durante 1 hora antes de la ciclofosfamida y se continuará durante al menos 8 horas después de la ciclofosfamida o se administrará según los estándares institucionales. El mesna se administrará en dosis divididas IV 30 minutos antes y a las 3, 6 y 8 horas después de la ciclofosfamida o se administrará según los estándares institucionales. La dosis de mesna se basará en la dosis de ciclofosfamida que se esté administrando. La dosis diaria total de mesna es igual al 80% de la dosis diaria total de ciclofosfamida. Se instruirá a los pacientes para que aumenten la ingesta de líquidos durante la noche anterior a la administración de ciclofosfamida. La hidratación se administrará según los estándares institucionales. Protocolo recomendado de solución salina normal a 3 cc/kg/hr iv se iniciará 8 hr antes de la ciclofosfamida, luego la velocidad se reducirá a 2 cc/kg/hr durante 1 hr antes de la ciclofosfamida y se continuará durante al menos 8 hr después de la ciclofosfamida. Mesna se administrará según los estándares institucionales. La dosis de mesna se basará en la dosis de ciclofosfamida que se esté administrando. La dosis diaria total de mesna es igual al 80% de la dosis diaria total de ciclofosfamida. Es crucial que no se administren agentes inmunosupresores hasta 24 horas después de la finalización de la Cy postrasplante. Esto incluye esteroides como antieméticos. Profilaxis de EICH Tacrolimus El día +5, los pacientes comenzarán la profilaxis con Tacrolimus (VO o IV según los estándares institucionales para iniciar esta profilaxis). Tacrolimus comienza el día 5, al menos 24 horas después de la finalización de la Cy postrasplante. La dosis inicial de tacrolimus se administrará según los estándares institucionales para pacientes adultos o pediátricos. La dosis inicial recomendada, pero no obligatoria, de tacrolimus es de 0,015 mg/kg de peso corporal ideal/dosis IV durante 4 horas cada 12 horas, o según el estándar institucional. Los niveles séricos mínimos de tacrolimus deben medirse alrededor del día +7 y la dosis debe ajustarse en función de este nivel para mantener un nivel de 5-15 ng/ml. El tacrolimus debe cambiarse a la administración oral cuando el paciente tenga un nivel terapéutico estable y pueda tolerar alimentos u otros medicamentos orales. Para pacientes pediátricos, la dosis oral es aproximadamente de dos a cuatro veces la dosis IV. Se recomienda que los niveles séricos mínimos se controlen en estado estable después de cualquier modificación de la dosis y al cambiar de IV a oral para asegurar concentraciones mínimas terapéuticas. Las concentraciones séricas mínimas deben controlarse al menos semanalmente a partir de entonces y la dosis debe ajustarse en consecuencia para mantener un nivel de 5-15 ng/ml. El tacrolimus se suspenderá después de la última dosis del día 90, o puede continuarse si hay EICH activa. Esto debe discutirse con el PI. El tacrolimus también puede suspenderse antes si los pacientes tienen enfermedad progresiva o recaída. Si el tacrolimus se suspende antes o después del día 90 +/- 7 días, esto debe discutirse con el PI Esto también debe discutirse con el PI. Ácido micofenólico mofetilo (MMF) El MMF se administrará a una dosis de 15 mg/kg por vía oral tres veces al día (según el peso corporal real) con una dosis diaria total máxima que no exceda los 3 gramos (1 g por vía oral tres veces al día). La profilaxis con MMF se suspenderá después de la última dosis del día 35. Profilaxis y terapia de infecciones Toda la profilaxis y terapia de infecciones se administrará y suspenderá según los requisitos institucionales. Las siguientes son solo recomendaciones. i) Durante la evaluación pretrasplante, los pacientes serán examinados para detectar el virus sincitial respiratorio, influenza A, B y virus de parainfluenza si presentan síntomas. Los análisis de estos virus deben ser negativos para que los pacientes sintomáticos sean admitidos para trasplante. Se debe considerar seriamente la instauración de terapia con ribavirina si es positivo para adenovirus o ácido nalidíxico si es positivo para virus BK. ii) La higiene bucal se mantendrá de acuerdo con los estándares institucionales. iii) Se iniciará terapia antimicrobiana profiláctica durante el régimen preparatorio, según las guías institucionales. iv) Se instaurará terapia empírica con antibióticos de amplio espectro para la primera fiebre neutropénica (agentes específicos según la práctica actual). Soporte de factor de crecimiento Los pacientes recibirán G-CSF (Filgrastim®) 5 µg/kg/día SC o IV comenzando en el día 5 y continuando hasta que el ANC > 1000/mm3 x 3 días o dos mediciones consecutivas durante un período de tres días. Para uso en caso de infecciones fúngicas o neutropenia subsiguiente (ANC < 500/mm3), el G-CSF debe continuarse hasta que el WBC > 10 000-15 000. Soporte de transfusión Se administrarán transfusiones de plaquetas y concentrado de glóbulos rojos según las recomendaciones institucionales vigentes. Tratamiento antiovulatorio Se recomienda que las mujeres menstruantes comiencen con un agente antiovulatorio, como Lupron, antes del inicio del régimen preparatorio. El tratamiento administrado será a discreción del médico tratante. Evaluación posterior al TMO Se realizará un seguimiento de los pacientes durante (i) el período inicial posterior al TMO (ii) después del alta al médico remitente según la práctica estándar.

Criterios de elegibilidad

Edad: De 1 a 50 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Presencia de un donante de médula ósea haploidéntico HLA emparentado adecuado. a. El donante y el receptor deben ser idénticos en al menos un alelo de cada uno de los siguientes loci genéticos: HLA-A, HLA-B, HLA-Cw, HLA-DRB1 y HLA-DQB1. Por lo tanto, se requiere una compatibilidad mínima de 5/10, que se considerará evidencia suficiente de que el donante y el receptor comparten un haplotipo HLA.

1 año-50 años

Los pacientes deben tener un diagnóstico histopatológico confirmado y ser clasificados como de alto riesgo definido por tener una supervivencia esperada de < 10%. Algunos ejemplos son:

* Neuroblastoma o ganglioneuroblastoma

* No lograr al menos una respuesta parcial después de la terapia de inducción con COG ANBL0532 o quimioterapia estándar.

* Refractario a la quimioterapia de inducción con COG ANBL0532 o quimioterapia estándar.

* Pacientes con enfermedad de alto riesgo según se define en el Apéndice 1 cuyo producto de células madre de sangre periférica autólogas está contaminado con neuroblastoma o que no tienen un producto autólogo disponible.

* Pacientes con enfermedad de alto riesgo, según se define en el Apéndice 1, que no cumplen los requisitos de elegibilidad/función orgánica para el acondicionamiento mieloablativo. Pacientes con >5 lesiones identificadas al final de la inducción (COG ANBL0532 o quimioterapia estándar) gammagrafía con MIBG

* Rabdomiosarcoma en estadio 4

* Sarcoma de Ewing metastásico

* Osteosarcoma con enfermedad metastásica más allá de los pulmones y/o con metástasis pulmonares no susceptibles de resección.

* Tumor desmoplásico de células pequeñas y redondas

* Cualquier otro tumor sólido y sarcoma de tejidos blandos con una probabilidad estimada de supervivencia <10% se considerará caso por caso en la junta de tumores del departamento y/o en la reunión de sarcomas.

Terapia previa:

* Se espera que los pacientes hayan recibido previamente la terapia estándar de atención para su respectiva enfermedad.

* Los pacientes que recaen después de un trasplante de médula ósea autólogo, ya sea único o en tándem, son elegibles (deben haber transcurrido más de 6 meses desde el inicio del último trasplante de médula ósea).

* Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas de cualquier quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o trasplante de médula ósea previos.

Los pacientes no necesitan tener una enfermedad medible al momento de la inscripción. Los pacientes con enfermedad medible deben tener una enfermedad estable según los criterios RECIST en dos exploraciones realizadas con al menos 6 semanas de diferencia.

Pacientes con función orgánica adecuada según lo medido por

* Cardíaco: La fracción de eyección del ventrículo izquierdo en reposo debe ser ≥ 35%, o la fracción de acortamiento > 25%.

* Hepático: Bilirrubina ≤ 3,0 mg/dL; y ALT, AST y fosfatasa alcalina \< 5 x LSN.

* Renal: Creatinina sérica dentro del rango normal para la edad, o si la creatinina sérica está fuera del rango normal para la edad, entonces la función renal (aclaramiento de creatinina o TFG) > 40 mL/min/1,73 m2.

* Pulmonar: FEV1, FVC, DLCO (capacidad de difusión) \> 50% del valor previsto (corregido por hemoglobina); si no se pueden realizar pruebas de función pulmonar, entonces la saturación de O2 \> 92% en aire ambiente.

Buen estado de rendimiento (Karnofsky/Lansky 60-100)

Los pacientes (o sus padres/tutores legales en el caso de los menores de 18 años) y los donantes deben poder firmar los formularios de consentimiento.

Los pacientes deben estar dispuestos a participar en todas las etapas del tratamiento.

Criterios de inelegibilidad para los receptores: Los pacientes no serán excluidos por motivos de sexo, raza u origen étnico.

VIH positivo

Incompatibilidad ABO entre donante y receptor si se dispone de un donante compatible con el sistema ABO.

Prueba cruzada leucocitotóxica positiva

Mujeres en edad fértil que actualmente están embarazadas (HCG+) o que no utilizan métodos anticonceptivos adecuados.

Infecciones virales, bacterianas o fúngicas no controladas.

Criterios de elegibilidad para donantes Edad > 0,5 años

Los donantes deben cumplir con los criterios de selección definidos por la Fundación para la Acreditación de la Terapia con Células Hematopoyéticas (FACT).

Ausencia de anticuerpos anti-HLA del donante en el receptor. Nota: En algunos casos, se pueden permitir anticuerpos específicos HLA de bajo nivel y no citotóxicos si su concentración es muy inferior a la detectable mediante citometría de flujo. Esta decisión la tomarán el investigador principal y uno de los directores de inmunogenética en cada caso particular.

En caso de que se identifiquen dos o más donantes elegibles, se utilizará el siguiente orden de prioridad para determinar el donante preferido:

1. Estar en buen estado de salud física y mental y dispuesto a donar.

2. Donante con haplotipo B del receptor de inmunoglobulina asesina (KIR)

3. Compatibilidad de glóbulos rojos (en orden de preferencia)

1. Compatible con pruebas de compatibilidad cruzada de glóbulos rojos.

2. Incompatibilidad ABO menor

3. Incompatibilidad ABO mayor

4. Para receptores seronegativos para CMV, se prefiere un donante seronegativo para CMV. Para receptores seropositivos para CMV, se prefiere un donante seropositivo para CMV.

5. Siempre que sea posible, se dará prioridad a los donantes con incompatibilidad HLA sobre los donantes con compatibilidad HLA para maximizar el beneficio alogénico.

Si se identifica más de un donante preferido en la lista anterior y no existe ninguna razón médica para preferir uno de ellos, se recomiendan las siguientes pautas:

1. Si el paciente es varón, elija un donante varón.

2. Elija al donante preferido más joven.

3. Si el paciente y su familia expresan una clara preferencia por un donante en particular, utilicen ese donante.