Resumen

FUNDAMENTO: El estrógeno puede provocar el crecimiento de células cancerosas de mama. La terapia hormonal con citrato de tamoxifeno, acetato de goserelina, acetato de leuprolida, anastrozol, letrozol o exemestano puede combatir el cáncer de mama al reducir la cantidad de estrógeno que produce el cuerpo. El everolimus puede detener el crecimiento de las células tumorales al bloquear algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento celular. Aún se desconoce si la terapia hormonal es más eficaz cuando se administra con o sin everolimus en el tratamiento del cáncer de mama. OBJETIVO: Este ensayo clínico aleatorizado de fase III estudia la eficacia de la terapia hormonal administrada junto con o sin everolimus en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 09/12/2013

Fecha de finalización principal (estimada): 12/01/2022

Fecha estimada de finalización del estudio: 01/01/2030

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS: Primario * Comparar si la adición de un año de everolimus (10 mg diarios) a la terapia endocrina adyuvante estándar mejora la supervivencia libre de enfermedad invasiva (SLEI) en pacientes con cáncer de mama de alto riesgo, con receptores hormonales (RH) positivos y receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER)2 negativo. Secundario * Comparar si la adición de un año de everolimus a la terapia endocrina adyuvante estándar mejora la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de recurrencia a distancia (SLRD) en esta población de pacientes. * Evaluar la seguridad, toxicidades y tolerabilidad de un año de everolimus en combinación con la terapia endocrina adyuvante estándar y compararlo con la terapia endocrina adyuvante estándar más placebo en esta población de pacientes. * Determinar si el beneficio del uso de un año de everolimus además de la terapia endocrina adyuvante estándar varía según la puntuación de recurrencia (PR), el estado ganglionar u otros factores pronósticos comúnmente utilizados. * Evaluar la adherencia al tratamiento de 1 año con everolimus en comparación con placebo además de la terapia endocrina adyuvante estándar en esta población de pacientes. * Recolectar muestras para evaluar biomarcadores de eficacia terapéutica. (exploratorio) ESQUEMA: Este es un estudio multicéntrico. Los pacientes se estratifican según el nivel de riesgo (ganglio negativo y puntuación de recurrencia [RS] > 25 en el tumor primario, y un tumor que mide ≥ 2 cm en el diámetro mayor tratado con terapia adyuvante vs 1-3 ganglios linfáticos positivos y RS > 25 tratado con terapia adyuvante vs ≥ 4 ganglios linfáticos positivos [cualquier valor de RS] tratado con terapia adyuvante vs ≥ 4 ganglios linfáticos positivos [cualquier valor de RS] antes o después de la quimioterapia neoadyuvante). Los pacientes son aleatorizados a 1 de 2 brazos de tratamiento. * Brazo I: Los pacientes reciben una terapia endocrina aprobada que comprende citrato de tamoxifeno*, acetato de goserelina* o acetato de leuprolida*, o un inhibidor de la aromatasa (anastrozol, letrozol o exemestano) durante 2 a 5 años. Los pacientes también reciben un placebo por vía oral (VO) diariamente durante 1 año en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. * Brazo II: Los pacientes reciben un régimen de terapia endocrina aprobado como en el brazo I. Los pacientes también reciben everolimus por vía oral diariamente durante 1 año en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. NOTA: *Los hombres reciben citrato de tamoxifeno por vía oral durante 5 años. NOTA: **Se administra acetato de goserelina o acetato de leuprolida si la paciente es o se convierte en posmenopáusica. Se recogen muestras de sangre y tejido para estudios de biomarcadores. Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes cada 6 meses durante 2 años y luego anualmente durante 10 años.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:

* Las pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de carcinoma de mama invasivo con estado positivo para receptores de estrógeno (RE) y/o progesterona (RP), y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo, para quienes se planifica la terapia endocrina adyuvante estándar.

* La positividad de ER y PR debe evaluarse de acuerdo con las directrices de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio Estadounidense de Patólogos (CAP) como ER o PR ≥ 1% de tinción nuclear positiva.

* La negatividad del resultado de la prueba HER2 debe evaluarse según las directrices de ASCO/CAP 2013 utilizando IHC, ISH o ambas.

El resultado de HER2 es negativo si una sola prueba (o todas las pruebas) realizadas en una muestra tumoral muestran:

1. Inmunohistoquímica negativa (0 o 1+)

2. ISH negativo con sonda simple o doble. Si la IHC es 2+, se debe realizar una evaluación de amplificación génica (ISH) y el resultado debe ser negativo; no se requiere ISH si la IHC es 0 o 1+.

Los casos con HER2 equívoco no son elegibles.

* Las pacientes no deben tener cáncer de mama metastásico (enfermedad en estadio IV); se permiten pacientes con cáncer de mama inflamatorio primario, multifocal, multicéntrico y bilateral sincrónico.

* La enfermedad multifocal se define como más de un cáncer invasivo. A 2 cm de la lesión más grande dentro del mismo cuadrante mamario.

* La enfermedad multicéntrica se define como más de un cáncer invasivo a ≥ 2 cm de la lesión más grande dentro del mismo cuadrante mamario o más de una lesión en diferentes cuadrantes.

* La enfermedad bilateral sincrónica se define como cáncer de mama invasivo con ganglios linfáticos positivos (axilares o intramamarios) en al menos una mama, diagnosticados con una diferencia de 30 días entre sí.

* Los pacientes deben ser de alto riesgo al pertenecer a uno de los siguientes grupos de riesgo:

* Finalización de la quimioterapia adyuvante y ganglios axilares patológicamente negativos, y un tumor que mida ≥ 2 cm en su diámetro mayor, y una puntuación de recurrencia Oncotype DX® (RS) > 25 (completada como parte del tratamiento estándar). Los pacientes con micrometástasis como única afectación ganglionar (pN1mi) son elegibles y se clasificarán como ganglio-negativos.

* Finalización de la quimioterapia adyuvante, ganglios linfáticos positivos patológicamente de 1 a 3, y un Oncotype DX® RS > 25 (detectado mediante S1007 u otro método) o tejido tumoral con grado patológico III según la práctica local. Si se realiza el Oncotype DX, el RS debe ser > 25. Si no se realiza la prueba, pero el paciente tiene enfermedad de grado III, entonces el paciente es elegible y no es necesario realizar el Oncotype DX.

* Finalización de la quimioterapia adyuvante y presencia de 4 o más ganglios linfáticos positivos según el análisis patológico.

* Finalización de la quimioterapia neoadyuvante y uno o más ganglios positivos determinados patológicamente antes o después de la quimioterapia.

* Las pacientes deben haber completado una cirugía conservadora de mama o una mastectomía total, con márgenes negativos y estadificación axilar adecuada; un margen negativo se define como la ausencia de evidencia de tumor o carcinoma ductal in situ (CDIS) en la línea de resección; se pueden realizar procedimientos quirúrgicos adicionales para obtener márgenes libres de tumor.

* Las pacientes que se sometieron a cirugía conservadora de mama deben haber completado la radioterapia de mama completa; el uso de radioterapia regional de ganglios linfáticos quedará a criterio del investigador de acuerdo con las directrices institucionales.

* Los pacientes con ≥ 4 ganglios linfáticos positivos deben haber completado la radioterapia de mama/pared torácica y de la región ganglionar según las guías de atención estándar antes de la aleatorización; no se permite la omisión de la radioterapia en esta población de pacientes de alto riesgo.

* Los pacientes deben registrarse no antes de 21 días después de finalizar la radioterapia y deben haberse recuperado (≤ grado 1) de cualquiera de los efectos de la radiación.

* Los pacientes deben haberse sometido a una estadificación axilar mediante biopsia del ganglio centinela o disección de ganglios linfáticos axilares (ALND).

* Para pacientes con 1-3 ganglios linfáticos positivos, se permite únicamente la biopsia del ganglio centinela siempre que el paciente haya completado la radioterapia de mama completa o de pared torácica y el tumor primario sea < 5 cm

* Todos los pacientes con ≥ 4 ganglios linfáticos positivos deben haber completado la linfadenectomía axilar (con o sin biopsia previa del ganglio centinela).

CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:

* Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/ml

* Hemoglobina ≥ 9 g/dL

* Recuento de plaquetas ≥ 100.000/ml

* Bilirrubina ≤ 1,5 mg/dL (≤ 3,0 mg/dL si se debe al síndrome de Gilbert)

* Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSNI)

* Fosfatasa alcalina ≤ 1,5 veces el LSN (límite superior normal intrauterino)

* Nivel de creatinina sérica ≤ LIU

* Colesterol en ayunas ≤ 300 mg/dL y triglicéridos ≤ 2,5 veces el LSN; los pacientes pueden estar tomando agentes reductores de lípidos para alcanzar estos valores.

* Los pacientes deben tener un estado funcional de 0 a 2 según los criterios de Zubrod.

* Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad cardíaca de grado III/IV según lo definido por los Criterios de la Asociación del Corazón de Nueva York (es decir, pacientes con enfermedad cardíaca que resulte en una limitación marcada de la actividad física o que resulte en la incapacidad de realizar cualquier actividad física sin molestias), angina de pecho inestable, infarto de miocardio en los últimos 6 meses o arritmia cardíaca grave no controlada.

* Los pacientes diagnosticados previamente con diabetes no deben tener diabetes no controlada (definida como una hemoglobina [Hg] A1C > 7% dentro de los 28 días previos al registro).

* Los pacientes con diagnóstico positivo de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden ser incluidos si su recuento basal de CD4 es > 500 células/mm³ y no están recibiendo terapia antirretroviral.

* Los pacientes con hepatitis conocida no son elegibles.

* Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad pulmonar subyacente no controlada conocida.

* Los pacientes deben poder tomar medicamentos por vía oral.

* Los pacientes no deben presentar ningún deterioro de la función gastrointestinal ni ninguna enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción del fármaco enmascarado (por ejemplo, enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos o diarrea incontrolados, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado).

* Patients must not be pregnant or nursing

* Las mujeres/hombres con potencial reproductivo deben haber aceptado utilizar un método anticonceptivo no hormonal eficaz durante y hasta 8 semanas después de finalizar la terapia del estudio.

* Además de los métodos anticonceptivos habituales, la "anticoncepción eficaz" también incluye el celibato heterosexual y la cirugía destinada a prevenir el embarazo (o con el efecto secundario de prevenirlo), definida como histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral; los procedimientos correspondientes para los hombres incluyen la castración, la vasectomía y los dispositivos de barrera.

* Si en algún momento un paciente previamente célibe decide iniciar una vida sexual heterosexual durante el tratamiento del protocolo, es responsable de comenzar a utilizar medidas anticonceptivas.

* No se permite ninguna otra neoplasia maligna previa, excepto cáncer de piel de células basales o escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante 5 años.

TERAPIA CONCURRENTE PREVIA:

* Ver características de la enfermedad

* Los pacientes deben haber completado la quimioterapia neoadyuvante o adyuvante estándar antes de la aleatorización; la finalización de la quimioterapia será determinada por el oncólogo tratante, pero debe incluir un mínimo de 4 ciclos (un ciclo de paclitaxel semanal se considera de 3 dosis); los pacientes deben registrarse dentro de las 42 semanas posteriores a la última dosis de quimioterapia; los pacientes pueden haber comenzado la terapia endocrina en cualquier momento después del diagnóstico del cáncer de mama actual.

* Los pacientes no deben estar recibiendo ni tener previsto recibir trastuzumab.

* Se permite la terapia concomitante con bisfosfonatos.

* Los pacientes no deben haber estado expuestos previamente a inhibidores de mTOR (rapamicina, everolimus, temsirolimus, deforolimus).

* Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con ningún fármaco en investigación durante los 28 días anteriores y no deben tener previsto recibir ningún otro fármaco en investigación durante la duración del estudio.

* Los pacientes no deben tener previsto recibir ningún otro fármaco anticancerígeno durante la duración del estudio.

* Los pacientes no deben tener un trasplante de órgano ni antecedentes de inmunosupresión; no deben estar recibiendo tratamiento sistémico crónico con corticosteroides u otro agente inmunosupresor; se permiten corticosteroides tópicos o inhalados.

* Los pacientes no deben haber recibido ninguna vacuna atenuada (por ejemplo, vacunas intranasales contra la gripe, el sarampión, las paperas y la rubéola [MMR], la poliomielitis oral, la varicela, el herpes zóster, la fiebre amarilla y la vacuna BCG) en los siete días previos a la inscripción, ni tener previsto recibir dicha vacunación durante el tratamiento según el protocolo.

* Los pacientes no deben haber tomado, estar tomando ni planear tomar durante el tratamiento según el protocolo, inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ni inductores del CYP3A4 en los 14 días previos a la inscripción.