Los genes atraen mucha atención en los debates sobre salud y enfermedad. Pero los factores de transcripción (FT), las proteínas que activan y desactivan los genes, son los verdaderos impulsores del genoma. El cáncer puede aparecer cuando los FT actúan de forma anormal, pero los investigadores no han encontrado una manera de influir en ellos con éxito, hasta ahora.

Investigadores de Einstein y Montefiore han desarrollado una estrategia para la "redistribución" de los factores de transcripción, lo que sugiere un posible enfoque para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) y otros cánceres hematológicos. Sus hallazgos se describieron el pasado septiembre en Nature Genetics .

The paper’s corresponding author, Ulrich Steidl, Doctor en Medicina, Doctor en Filosofía., is professor and chair of cell biology and the Edward P. Evans Endowed Professor for Myelodysplastic Syndromes at Albert Einstein College of Medicine, deputy director of the National Cancer Institute-designated Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center (MECCC), and interim director of the Ruth L. and David S. Gottesman Institute for Stem Cell Research and Regenerative Medicine. Lead author Samuel Taylor, Ph.D., is a staff scientist in cell biology and a member of Dr. Steidl’s research team.

A continuación, el Dr. Steidl explica la nueva estrategia de su equipo con respecto a los TF y cómo impulsa los esfuerzos de Einstein y Montefiore para mejorar los tratamientos de los cánceres de sangre mortales.

Explique por qué su laboratorio se centra en la leucemia mieloide aguda (LMA).

La leucemia mieloide aguda (LMA) es uno de los cánceres de la sangre más difíciles de tratar. Nuestro laboratorio, junto con otros en el MECCC y nuestro instituto de células madre, ha descubierto factores clave que impulsan la LMA y otros cánceres que surgen de células madre anormales, las cuales son extremadamente difíciles de erradicar. Solo alrededor del 30 % de los pacientes con LMA sobreviven más de cinco años, y los investigadores y médicos de Einstein y Montefiore trabajan para desarrollar terapias que mejoren la supervivencia. Nuestro nuevo estudio presenta una prometedora vía para tratar la LMA y otros cánceres de la sangre, todos de origen genético.

Antes de pasar a tu estudio, cuéntanos más sobre los TF.

El genoma es esencialmente el mismo en todas las células de nuestro cuerpo, pero nuestras células son extremadamente diferentes. Estas diferencias se deben a los FT. Actúan colectivamente, y las complejas interacciones entre diferentes FT se conocen como "redes" de transcripción. Estas redes son responsables de decidir qué genes se activan o expresan, y cuáles se desactivan o reprimen. Por lo tanto, realmente determinan el destino de una célula, para bien o para mal. En el cáncer y otras enfermedades, las redes de FT suelen estar alteradas.

¿Cómo saben los TF a dónde ir?

Los TF reconocen y se unen a secuencias específicas de ADN, lo que influye en la expresión de genes cercanos. Interactúan con la cromatina, el complejo de ADN y proteínas que compone los cromosomas celulares. La cromatina condensa las largas cadenas de ADN en una forma más compacta. Además, la cromatina es dinámica; su estructura cambia constantemente, lo que influye en si los TF pueden acceder al ADN de los genes para activarlos o desactivarlos.

¿Cómo contribuyen los errores en TF a la enfermedad?

El factor de transcripción, conocido como PU.1, es un excelente ejemplo. El PU.1 desempeña un papel fundamental en el control del desarrollo de las células sanguíneas. Regula una serie de genes que indican a las células madre hematopoyéticas que se diferencien en diferentes tipos de células sanguíneas maduras: los glóbulos blancos, los glóbulos rojos o las plaquetas que el cuerpo necesita. El PU.1 está alterado en muchos tipos de LMA. Un PU.1 defectuoso provoca que las células madre hematopoyéticas se queden estancadas en un estado intermedio, no funcional, lo que provoca una menor cantidad de células sanguíneas maduras y la proliferación de células sanguíneas inmaduras y malignas.

¿Se puede corregir la actividad anormal del TF?

Anteriormente ha resultado extremadamente difícil interferir con los TF de forma específica. Un problema importante es que los TF a menudo carecen de sitios de unión estables y bien definidos a los que los fármacos puedan dirigirse fácilmente.

Su nuevo estudio sugiere un enfoque completamente nuevo para corregir las anomalías de PU.1. ¿Cómo lo descubrió?

En un estudio de 2017, demostramos que, al usar fármacos de moléculas pequeñas para bloquear los sitios del ADN donde se une PU.1, disminuimos el número de células leucémicas y aumentamos la supervivencia en un modelo animal de LMA. En nuestro nuevo estudio, realizamos experimentos con nuevas versiones de estos fármacos que se unen al ADN de PU.1 y células madre de LMA para comprender mejor lo que sucede a nivel molecular y celular.

Debido a que las moléculas de PU.1 no pudieron unirse a sus sitios de unión primarios al ADN, se redistribuyeron a otras partes del genoma. Este reposicionamiento de PU.1 a sitios diana alternativos provocó dos cosas. Primero, la cromatina se alteró de tal manera que cambió profundamente los genes accesibles a los TF. Segundo, en un descubrimiento sorprendente, observamos que el PU.1 reposicionado activó genes que hicieron que las células madre de la LMA se diferenciaran en células sanguíneas maduras, lo que en efecto curó la LMA, al menos a nivel celular.

En esencia, hemos descubierto un fenómeno biológico que denominamos "redistribución de FT inducida farmacológicamente", que podría tener implicaciones de gran alcance. Esperamos que nuestros hallazgos motiven a los investigadores a investigar otros FT relacionados con enfermedades y los efectos de su redistribución mediante fármacos de moléculas pequeñas. Si esta estrategia se puede aprovechar y utilizar clínicamente, podría eventualmente conducir a un enfoque completamente nuevo para el cáncer y otras afecciones causadas por FT disfuncionales.

¿Qué viene a continuación en esta línea de investigación?

Actualmente, trabajamos para desarrollar compuestos redistribuidores de FT aún más potentes y evaluar su potencial terapéutico en la leucemia mieloide aguda (LMA), los síndromes mielodisplásicos y la insuficiencia de médula ósea. Cabe destacar que aún queda mucho por hacer disponibles para los pacientes los fármacos redistribuidores de FT, pero consideramos este trabajo un comienzo prometedor.

Más información:

El artículo del Dr. Steidl se titula “La restricción farmacológica de los sitios de unión genómicos redirige la actividad del factor de transcripción pionero PU.1”. Entre los autores adicionales de Einstein se encuentran el Dr. Amit Verma, director interino del departamento de oncología y profesor de oncología, medicina y biología molecular y del desarrollo; el Dr. Mendel Goldfinger, profesor asociado de oncología y medicina; y la Dra. Kristy Stengel, profesora adjunta de biología celular. El artículo y un informe de investigación complementario se publicaron en línea el 18 de septiembre en Nature Genetics .

El Albert Einstein College of Medicine posee propiedad intelectual relacionada con esta investigación y busca socios licenciatarios capaces de desarrollar y comercializar esta tecnología. Los interesados ​​pueden contactar con la Oficina de Biotecnología y Desarrollo Empresarial en biotech@einsteinmed.edu .