Resumen

Este es un estudio paralelo, de fase 1/fase 2, aleatorizado, abierto, multicohorte y multicéntrico que evalúa la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de SAR443579 con diferentes agentes para el tratamiento en participantes adolescentes y/o adultos con neoplasias hematológicas que expresan CD123. Este protocolo está estructurado como un protocolo maestro (que contiene elementos de protocolo comunes). Los subestudios individuales explorarán SAR443579 con socios de combinación, que pueden incluir agentes aprobados o en investigación. Los subestudios experimentales se probarán a través de 3 partes: Parte 1: determinación de la dosis (como escalada de dosis/fase de seguridad). Parte 2: optimización de la dosis (cuando corresponda). Parte 3: expansión de la dosis. En cada subestudio, una escalada de dosis identificará la dosis recomendada preliminar para la expansión (pRDE) de SAR443579 y su respectivo socio de combinación. Tras la determinación de la dosis de referencia (DRR) preliminar, se reclutarán participantes adicionales para la fase de expansión de dosis o, si es necesario evaluar la optimización de la dosis, para la fase de optimización/expansión de dosis. La optimización y la expansión de la dosis podrían implicar aleatorización, según el diseño específico de cada subestudio. El estudio constará de un periodo de selección, un periodo de tratamiento y un periodo de seguimiento. Los participantes recibirán el tratamiento del estudio hasta que se documente la progresión de la enfermedad, se produzcan eventos adversos inaceptables, el participante decida interrumpir el tratamiento, se complete el número máximo de ciclos permitidos en los subestudios o el participante cumpla otros criterios de interrupción según el protocolo del estudio (lo que ocurra primero).

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 08/13/2024

Fecha de finalización principal (estimada): 08/08/2025

Fecha estimada de finalización del estudio: 08/08/2025

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Subestudio 01: Título: Un estudio multicéntrico, abierto, de fase 1/fase 2, que evalúa la seguridad, la tolerabilidad y la eficacia preliminar de SAR443579 administrado en combinación con azacitidina + venetoclax en participantes adultos con leucemia mieloide aguda de diagnóstico reciente (LMA-ND) que expresan CD123 y que no son elegibles para quimioterapia intensiva. Título corto: Un estudio para investigar el activador de células asesinas naturales (SAR443579) en combinación con azacitidina + venetoclax en participantes adultos con leucemia mieloide aguda de diagnóstico reciente. La duración prevista del estudio para un participante es de aproximadamente 2,5 años. La duración del estudio incluye un período de selección, una inducción y un mantenimiento. Después de finalizar el tratamiento del estudio, los participantes entrarán en el período de seguimiento de hasta 2 años. Número previsto de participantes: 22 participantes previstos para ser seleccionados, 8 adultos y 14 ancianos; Se prevé la inscripción de entre 9 y 18 participantes (fase de escalada de dosis). La inscripción se suspenderá al finalizar la Parte 1: Escalada de Dosis. Se revisarán los datos disponibles y el comité de investigación seleccionará las dosis y el esquema recomendados para la optimización. La inscripción para la Parte 2: Optimización de la Dosis y la Parte 3: Expansión de la Dosis se incluirá en una futura modificación del protocolo.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

- Participantes con neoplasia hematológica que expresa CD123 según la quinta edición de la Clasificación de Tumores Hematolinfoides de la OMS.

Subestudio 01:

* Los participantes deben tener ≥18 años de edad.

* Diagnóstico confirmado de leucemia mieloide aguda

* No apto para quimioterapia intensiva. La no aptitud para quimioterapia intensiva se define según los siguientes criterios:

A) ≥ 75 años de edad, O

B) Tener entre 18 y 74 años de edad y cumplir con uno o más de los siguientes requisitos:

1. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2-3.

2. Antecedentes cardíacos de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) que requiera tratamiento o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤50% o enfermedad coronaria sintomática confirmada por coronariografía o imágenes cardíacas.

3. Capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DLCO) ≤65% o volumen espiratorio forzado (FEV1) ≤65%.

4. Aclaramiento de creatinina ≥30 a <45 mL/min calculado mediante la fórmula de modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD).

5. Insuficiencia hepática moderada con bilirrubina total >1,5 a ≤3,0 veces el límite superior de la normalidad (LSN).

* Sujeto con un estado funcional según el Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) de la siguiente manera:

a) De 0 a 2 para participantes de ≥75 años de edad o b) De 0 a 3 para participantes de 18 a 74 años de edad.

* Para participantes de ≥75 años de edad, se requiere una función renal adecuada demostrada por un aclaramiento de creatinina ≥30 mL/min, calculado mediante la modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD).

* Sujeto con función hepática adecuada demostrada por lo siguiente:

1. Para participantes de 18 a 74 años de edad, aspartato aminotransferasa (AST) ≤3,0 × ULN, alanina aminotransferasa (ALT) ≤3,0 × ULN y bilirrubina ≤3,0 × ULN, a menos que se considere debido a la afectación orgánica leucémica ˂5 × ULN.

2. Para participantes ≥75 años de edad, aspartato aminotransferasa (AST) ≤3,0 × LSN, alanina aminotransferasa (ALT) ≤3,0 × LSN y bilirrubina ≤1,5 ​​× LSN, a menos que se considere debido a la afectación orgánica leucémica ˂5 × LSN.

Criterios de exclusión:

* Cualquier afección médica clínicamente significativa y no controlada (incluida cualquier infección sistémica activa grave que no esté controlada).

* Presencia de una segunda neoplasia maligna conocida que haya progresado o que requiera tratamiento activo en los últimos 3 años previos a la primera administración del fármaco en investigación.

* Síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido (enfermedades relacionadas con el SIDA) o enfermedad por VIH que requiera tratamiento antirretroviral, o tener infección activa por hepatitis B o C, o infección por SARS-CoV-2. Con excepción de:

1. VHB según lo determinado por una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y/o ADN del VHB. El participante que dé positivo para el antígeno central de la hepatitis B (HBc) IgG (con o sin prueba positiva para anti-HBs), pero dé negativo para HBsAg y ADN del VHB, es elegible.

2. Un participante que dé positivo en la prueba de anticuerpos anti-VHC y tenga ARN del VHC indetectable sin haber recibido tratamiento antiviral para el VHC es elegible.

* Enfermedad autoinmune clínicamente significativa activa, conocida o sospechada que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años anteriores a la primera administración del fármaco en investigación, excepto cuando esté controlada por terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.).

* Esperanza de vida prevista ≤3 meses.

* Afecciones médicas que requieren tratamiento con medicamentos con un índice terapéutico estrecho que son sustratos de las enzimas CYP y que no pueden ser monitoreados de cerca para permitir el ajuste de la dosis.

* Evento adverso continuo de grado 2 o superior según la clasificación NCI CTCAE [Versión 5.0] causado por cualquier terapia anticancerígena previa.

Subestudio 01:

* Paciente con leucemia promielocítica aguda (LPA)

* Afectación activa conocida del sistema nervioso central por LMA en el momento de la inscripción, evidenciada mediante citología o patología.

* Enfermedad cardiovascular de clase ≥2 según la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA).

* Síndrome de malabsorción u otra afección que impida la administración por vía enteral.

* Un intervalo QTc basal de (utilizando el cálculo de corrección de Fridericia) > 470 mseg.

* El sujeto ha recibido tratamiento con al menos uno de los siguientes:

1. Un agente hipometilante, venetoclax y/o un agente quimioterapéutico para la LMA distinto de la hidroxiurea utilizado para el control de la enfermedad antes del inicio de la terapia del estudio.

2. Terapias experimentales para la LMA.

3. Administración concomitante de medicamentos inductores fuertes y moderados del CYP3A en los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

La información anterior no pretende abarcar todas las consideraciones relevantes para la posible participación de un individuo en un ensayo clínico.