Resumen

Este ensayo de fase III evalúa la eficacia de la adición de dinutuximab a la quimioterapia de inducción, junto con la resección quirúrgica estándar del tumor primario, la radioterapia, el trasplante de células madre y la inmunoterapia, para el tratamiento de niños con neuroblastoma de alto riesgo recién diagnosticado. El dinutuximab es un anticuerpo monoclonal que se une a una molécula llamada GD2, presente en la superficie de las células del neuroblastoma, pero ausente en muchas células sanas o normales del organismo. Al unirse a las células del neuroblastoma, el dinutuximab activa el sistema inmunitario para destruir las células tumorales. Este proceso, denominado inmunoterapia, ayuda a las células inmunitarias a eliminar las células cancerosas. Cuando la quimioterapia y la inmunoterapia se administran conjuntamente durante el mismo ciclo de tratamiento, se denomina quimioinmunoterapia. En este ensayo clínico, los pacientes se asignan aleatoriamente a recibir quimioterapia estándar y cirugía, o bien quimioinmunoterapia (quimioterapia más dinutuximab) y cirugía durante la terapia de inducción. Los fármacos de quimioterapia administrados durante la inducción incluyen ciclofosfamida, topotecán, cisplatino, etopósido, vincristina y doxorrubicina. Estos fármacos actúan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células cancerosas, ya sea destruyéndolas, impidiendo su división o evitando su propagación. Tras completar 5 ciclos de terapia de inducción, se realiza una evaluación de la enfermedad para determinar la eficacia del tratamiento. Si el tumor responde a la terapia, los pacientes reciben un trasplante en tándem con rescate de células madre. Si el tumor presenta poca mejoría o empeora, los pacientes reciben quimioinmunoterapia en la inducción extendida. Durante la inducción extendida, se administra dinutuximab junto con irinotecán y temozolomida. Los pacientes con una buena respuesta a la terapia pasan a la terapia de consolidación, en la que se administran dosis muy altas de quimioterapia en dos momentos distintos para eliminar las células cancerosas restantes. Tras el trasplante, se administra radioterapia en el sitio donde se originó el cáncer (sitio primario) y en cualquier otra área que aún esté activa al final de la inducción. La fase final del tratamiento es la post-consolidación. Durante esta fase, se administra dinutuximab junto con isotretinoína, con el objetivo de mantener la respuesta obtenida con el tratamiento previo. La adición de dinutuximab a la quimioterapia de inducción, junto con la resección quirúrgica estándar del tumor primario, la radioterapia, el trasplante de células madre y la inmunoterapia, podría ser más eficaz para tratar a niños con neuroblastoma de alto riesgo recién diagnosticado.

Edad: Desde recién nacidos hasta los 30 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 04/19/2024

Fecha de finalización principal (estimada): 12/31/2029

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/31/2029

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVO PRINCIPAL: I. Determinar si la supervivencia libre de eventos (SLE) de pacientes con neuroblastoma de alto riesgo de diagnóstico reciente asignados a quimioinmunoterapia temprana durante la inducción difiere de la de pacientes que no son asignados a un tratamiento que incluye quimioinmunoterapia temprana. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Determinar si la quimioinmunoterapia temprana durante la terapia de inducción mejora las tasas de respuesta al final de la inducción (EOI) y la supervivencia global (SG) para pacientes con neuroblastoma de alto riesgo de diagnóstico reciente. II. Determinar las tasas de respuesta, la SLE y la SG después de un régimen de inducción extendida con quimioinmunoterapia en pacientes con enfermedad progresiva o una respuesta deficiente a la terapia de inducción. III. Comparar las toxicidades experimentadas por pacientes tratados con quimioinmunoterapia durante la inducción versus las experimentadas por pacientes tratados con inducción estándar y describir las toxicidades experimentadas durante la inducción extendida. IV. Determinar la expresión de GD2 en el tejido tumoral y las células tumorales en la médula ósea y evaluar las asociaciones con la respuesta y el resultado. OBJETIVOS EXPLORATORIOS: I. Describir la asociación entre factores tumorales y del huésped y resultados en pacientes que reciben terapia de protocolo. II. Evaluar biomarcadores circulantes y marcadores de enfermedad residual mínima al inicio y durante la terapia, y evaluar asociaciones con respuesta y resultado. III. Comparar patrones de fracaso entre pacientes tratados con y sin dinutuximab durante la inducción. IV. Determinar el efecto de los mecanismos de mantenimiento de telómeros en las tasas de respuesta al final de la inducción, EFS y OS. V. Explorar el impacto del neuroblastoma de alto riesgo (HRNBL) y su terapia, incluida la adición de dinutuximab a la quimioterapia de inducción, en los resultados funcionales y de calidad de vida en pacientes con HRNBL, según lo medido por cuestionarios del cuidador (padre/tutor legal) y del paciente. VI. Describir la adecuación de las muestras de biopsia diagnóstica, incluidas las obtenidas por biopsia percutánea con aguja gruesa. VII. Explorar las asociaciones entre los determinantes sociales adversos de la salud informados por la familia y los resultados clínicos y biológicos. VIII. Desarrollar y validar predictores de aprendizaje profundo de respuesta a la inducción basados ​​en exploraciones diagnósticas con MIBG. (Objetivo de imagen) IX. Comparar la determinación institucional versus central de la respuesta general, los componentes de respuesta individuales (tumor primario, enfermedad metastásica de tejidos blandos y huesos, y enfermedad metastásica de médula ósea), y la determinación de respuesta deficiente al final de la inducción (PEIR) y respuesta buena al final de la inducción (GEIR). (Objetivo de imagen) X. Describir las toxicidades tardías (incluida la función orgánica deteriorada, la toxicidad neuropsiquiátrica y la incidencia de malignidad secundaria) en pacientes tratados con dinutuximab durante la inducción o la inducción extendida en comparación con las toxicidades tardías en pacientes que no han recibido dinutuximab durante estas fases de la terapia. XI. Evaluar si la radioterapia de dosis reducida al volumen objetivo clínico (CTV) del sitio primario en pacientes con respuesta completa del sitio primario al final de la inducción da como resultado un control local comparable en relación con las cohortes históricas. XII. Comparar las complicaciones postrasplante entre los brazos de tratamiento y evaluar las asociaciones con el resultado. XIII. Para evaluar las asociaciones entre la respuesta EOI (incluida la buena respuesta al final de la inducción [GEIR] y la mala respuesta al final de la inducción [PEIR]) y los componentes de respuesta individuales (tumor primario, enfermedad metastásica de tejidos blandos y óseos, y enfermedad metastásica de médula ósea) con el resultado (EFS y OS). XIV. Describir y comparar los cambios en los factores de riesgo definidos por imágenes (IDRF) entre pacientes tratados con y sin dinutuximab durante la inducción y asociarlos con los resultados quirúrgicos y las tasas de fracaso local después de la resección del tumor primario. XV. Almacenar muestras seriadas de sangre, médula ósea y tejido tumoral para futuras investigaciones. ESQUEMA: Los pacientes reciben el ciclo de inducción 1 y luego son aleatorizados a 1 de 2 brazos de tratamiento. CICLO DE INDUCCIÓN 1: Los pacientes reciben ciclofosfamida intravenosa (IV) durante 30 minutos y topotecán IV durante 30 minutos en los días 1-5 en ausencia de toxicidad inaceptable. BRAZO A: CICLOS DE INDUCCIÓN 2-5: Los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante 30 minutos y topotecán IV durante 30 minutos en los días 1-5 del ciclo 2 en ausencia de toxicidad inaceptable. Luego, los pacientes se someten a la recolección de células madre mediante aféresis. Luego, los pacientes reciben cisplatino IV durante 4 horas y etopósido IV durante 2 horas en los días 1-3 de los ciclos 3 y 5, y vincristina IV el día 1, doxorrubicina IV durante 15 minutos y ciclofosfamida IV durante 1 hora en los días 1-2 del ciclo 4 en ausencia de toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a resección del tumor primario después del ciclo de inducción 4 o 5. Después del ciclo de inducción 5, los pacientes se someten a pruebas para determinar la respuesta a la terapia de inducción. Los pacientes con una buena respuesta tumoral pasan a la consolidación, mientras que los pacientes con una mala respuesta tumoral pasan a la inducción extendida. INDUCCIÓN EXTENDIDA: Los pacientes con una respuesta tumoral deficiente o progresión durante la inducción reciben temozolomida por vía oral (VO), a través de sonda nasogástrica (NG) o a través de sonda gástrica (sonda G) en los días 1-5, irinotecán IV durante 90 minutos en los días 1-5 y dinutuximab IV durante 10 horas. El tratamiento se repite cada 21 días hasta un máximo de 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Si en cualquier momento durante la inducción extendida las pruebas muestran una buena respuesta tumoral, los pacientes pasan a la consolidación. Si después de 6 ciclos de inducción extendida o si en cualquier momento se observa progresión, los pacientes son retirados del estudio. CONSOLIDACIÓN: Los pacientes se someten a dos trasplantes autólogos de células madre hematopoyéticas (TCMH) durante la consolidación. Los pacientes reciben tiotepa IV durante 2 horas en los días -7 a -5 y ciclofosfamida IV durante 1 hora en los días -5 a -2 durante el HSCT 1. Luego, los pacientes reciben infusión de células madre IV el día 0. Entre 6 y 10 semanas después de la infusión de células madre, los pacientes reciben melfalán IV durante 30 minutos en los días -7 a -5, etopósido IV durante 24 horas en los días -7 a -4 y carboplatino durante 24 horas en los días -7 a -4 durante el HSCT 2. Los pacientes reciben infusión de células madre IV el día 0. Entre el día +42 y el día +80 después del HSCT 2. Los pacientes reciben radiación diariamente durante 12 tratamientos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. POST CONSOLIDACIÓN: Los pacientes reciben dinutuximab IV durante 10 horas en los días 4-7 e isotretinoína PO dos veces al día (BID) en los días 11-24 de los ciclos 1-5. El tratamiento se repite cada 28 días durante un máximo de 5 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes luego reciben isotretinoína por vía oral dos veces al día (BID) en los días 15-28 durante 1 ciclo adicional, ciclo 6. Los pacientes se someten a la recolección de muestras de sangre y orina, ecocardiograma (ECHO) o gammagrafía de adquisición multigate (MUGA), aspiración y/o biopsia de médula ósea, tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (RM), gammagrafía con yodo-123 meta-yodobencilguanidina (I-MIBG) y posible tomografía por emisión de posición con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) durante todo el estudio. BRAZO B: CICLOS DE INDUCCIÓN 2-5: Los pacientes reciben ciclofosfamida por vía intravenosa (IV) durante 30 minutos, topotecán por vía intravenosa (IV) durante 30 minutos en los días 1-5 y dinutuximab por vía intravenosa (IV) durante 10 horas en los días 2-5 del ciclo 2 en ausencia de toxicidad inaceptable. Los pacientes luego se someten a la recolección de células madre por aféresis. Los pacientes reciben cisplatino IV durante 4 horas y etopósido IV durante 2 horas en los días 1-3 y dinutuximab IV durante 10 horas en los días 2-5 de los ciclos 3 y 5, y vincristina IV el día 1, doxorrubicina IV durante 15 minutos, y ciclofosfamida IV durante 1 hora en los días 1-2, y dinutuximab IV durante 10 horas en los días 2-5 del ciclo 4 en ausencia de toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a resección del tumor primario después del ciclo de inducción 4 o 5. Después del ciclo de inducción 5, los pacientes se someten a pruebas para determinar la respuesta a la terapia de inducción. Los pacientes con una buena respuesta tumoral pasan a la consolidación, mientras que los pacientes con una mala respuesta tumoral pasan a la inducción extendida. INDUCCIÓN EXTENDIDA: Los pacientes con una respuesta tumoral deficiente o progresión durante la inducción reciben temozolomida por vía oral, a través de sonda nasogástrica o sonda gástrica en los días 1 a 5, irinotecán por vía intravenosa durante 90 minutos en los días 1 a 5 y dinutuximab por vía intravenosa durante 10 horas. El tratamiento se repite cada 21 días hasta un máximo de 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Si en cualquier momento durante la inducción extendida las pruebas muestran una buena respuesta tumoral, los pacientes pasan a la consolidación. Si después de 6 ciclos de inducción extendida o si en cualquier momento se observa progresión, los pacientes son retirados del estudio. CONSOLIDACIÓN: Los pacientes se someten a dos trasplantes de células madre hematopoyéticas autólogos durante la consolidación. Los pacientes reciben tiotepa IV durante 2 horas en los días -7 a -5 y ciclofosfamida IV durante 1 hora en los días -5 a -2 durante el HSCT 1. Luego, los pacientes reciben infusión de células madre IV el día 0. Entre 6 y 10 semanas después de la infusión de células madre, los pacientes reciben melfalán IV durante 30 minutos en los días -7 a -5, etopósido IV durante 24 horas en los días -7 a -4 y carboplatino durante 24 horas en los días -7 a -4 durante el HSCT 2. Los pacientes reciben infusión de células madre IV el día 0. Entre el día +42 y el día +80 después del HSCT 2, los pacientes reciben radiación diariamente durante 12 tratamientos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. POST CONSOLIDACIÓN: Los pacientes reciben dinutuximab IV durante 10 horas en los días 4-7 e isotretinoína PO BID en los días 11-24 de los ciclos 1-5. El tratamiento se repite cada 28 días durante un máximo de 5 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Posteriormente, los pacientes reciben isotretinoína por vía oral dos veces al día (VO BID) entre los días 15 y 28 durante un ciclo adicional, el ciclo 6. A lo largo del estudio, los pacientes se someten a la toma de muestras de sangre y orina, ecocardiografía (ECHO) o gammagrafía de médula ósea (MUGA), aspiración y/o biopsia de médula ósea, tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (RM), gammagrafía con I-MIBG y, posiblemente, tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa (FDG-PET). Tras la finalización del tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes a los 3, 6, 9, 12, 15, 18, 24, 30, 36, 42, 48, 54 y 60 meses, y posteriormente de forma periódica durante un máximo de 10 años desde su inclusión en el estudio.

Criterios de elegibilidad

Edad: Desde recién nacidos hasta los 30 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Los pacientes deben estar inscritos en APEC14B1 y haber dado su consentimiento para las pruebas a través de la Iniciativa de Caracterización Molecular (MCI), antes de inscribirse en ANBL2131.

* ≤ 30 años en el momento del diagnóstico inicial de enfermedad de alto riesgo

* \* Debe tener un diagnóstico de neuroblastoma (NBL) o ganglioneuroblastoma (nodular) verificado mediante análisis patológico del tumor o demostración de cúmulos de células tumorales en la médula ósea con catecolaminas urinarias elevadas.

* Neuroblastoma de alto riesgo (HRNBL) de diagnóstico reciente, definido como uno de los siguientes:

* Cualquier edad con estadio L2, MS o M del Grupo Internacional de Riesgo de Neuroblastoma (INRG) y amplificación de MYCN.

* Edad ≥ 547 días y estadio M de INRG independientemente de las características biológicas (no se requiere prueba clínica de MYCN antes de la inscripción).

* Pacientes de cualquier edad diagnosticados inicialmente con NBL con amplificación de MYCN en estadio L1 de INRG que hayan progresado al estadio M sin quimioterapia sistémica.

* Edad ≥ 547 días de edad diagnosticada inicialmente con estadio INRG L1, L2 o EM que haya progresado al estadio M sin quimioterapia sistémica (no se requiere prueba clínica de MYCN antes de la inscripción).

* Los pacientes deben tener una superficie corporal (SC) ≥ 0,25 m².

* No haber recibido ningún tratamiento anticancerígeno previo, salvo lo que se detalla a continuación:

* Pacientes inicialmente diagnosticados con enfermedad de alto riesgo tratados con topotecán/ciclofosfamida iniciado de forma urgente y dentro del plazo permitido, y con su consentimiento.

* Pacientes observados o tratados con un solo ciclo de quimioterapia según un régimen de neuroblastoma de riesgo bajo o intermedio (por ejemplo, según ANBL0531, ANBL1232 o similar) para lo que inicialmente parecía ser una enfermedad de bajo riesgo, pero que posteriormente se descubrió que cumplía los criterios.

* Pacientes que recibieron radiación de emergencia localizada en sitios de enfermedad potencialmente mortal o que amenazan la función antes o inmediatamente después del establecimiento del diagnóstico definitivo.

* Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral eficaz y cuya carga viral es indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo.

* Un nivel de creatinina sérica basado en la edad/sexo de la siguiente manera:

* 1 mes a \< 6 meses: varones 0,4 mg/dL y mujeres 0,4 mg/dL

* 6 meses a \< 1 año: Hombres 0,5 mg/dL y mujeres 0,5 mg/dL

* 1 a \< 2 años: varones 0,6 mg/dL y mujeres 0,6 mg/dL

* 2 a \< 6 años: varones 0,8 mg/dL y mujeres 0,8 mg/dL

* 6 a \< 10 años: Hombres 1 mg/dL y mujeres 1 mg/dL

* 10 a \< 13 años: varones 1,2 mg/dL y mujeres 1,2 mg/dL

* 13 a \< 16 años: Hombres 1,5 mg/dL y mujeres 1,4 mg/dL

* ≥ 16 años: Hombres 1,7 mg/dL y mujeres 1,4 mg/dL

* Los valores umbral de creatinina se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la tasa de filtración glomerular (TFG) utilizando datos de longitud y estatura infantil publicados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC).

* o un aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas ≥ 70 mL/min/1,73 m² o

* o una TFG ≥ 70 mL/min/1,73 m². La TFG debe determinarse mediante medición directa con un método de muestreo de sangre nuclear o un método de depuración directa de moléculas pequeñas (iotamato u otra molécula según el estándar institucional).

* Nota: La tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) a partir de la creatinina sérica, la cistatina C u otras estimaciones no son aceptables para determinar la elegibilidad.

* Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad

* Transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa \[ALT\]) ≤ 10 x LSN\*

* Nota: Para los fines de este estudio, el LSN para SGPT (ALT) se ha establecido en el valor de 45 U/L.

* \* Fracción de acortamiento ≥ 27% según ecocardiograma, o

* Fracción de eyección ≥ 50% según ecocardiograma o angiografía con radionúclidos.

* Capacidad para tolerar la recolección de células madre de sangre periférica (PBSC):

No se conocen contraindicaciones para la recolección de células madre hematopoyéticas periféricas. Ejemplos de contraindicaciones podrían ser un peso o tamaño inferior al que la institución recolectora considere factible, o una condición física que limitaría la capacidad del niño para someterse a la colocación del catéter de aféresis (si fuera necesario) y/o al procedimiento de aféresis.

Criterios de exclusión:

* Pacientes de 365 a 546 días de edad con estadio M de INRG y NBL no amplificado por MYCN, independientemente de características biológicas adicionales.

* Pacientes de ≥ 547 días de edad con estadio INRG L2, NBL sin amplificación de MYCN, independientemente de características biológicas adicionales.

* Pacientes con síndromes conocidos de insuficiencia de médula ósea

* Los pacientes que reciben medicamentos inmunosupresores crónicos (por ejemplo, tacrolimus, ciclosporina, corticosteroides) por razones distintas a la prevención/tratamiento de reacciones alérgicas y la terapia de reemplazo suprarrenal no son elegibles. Se aceptan corticosteroides tópicos e inhalados.

* Pacientes con un síndrome de inmunodeficiencia primaria que requieren terapia de reemplazo de inmunoglobulina continua.

* Pacientes femeninas embarazadas, ya que se han observado toxicidades fetales y efectos teratogénicos con varios de los fármacos en estudio. Se requiere una prueba de embarazo antes de la inscripción para pacientes femeninas en edad fértil.

* Mujeres lactantes que planean amamantar a sus bebés

* Pacientes sexualmente activos con potencial reproductivo que no hayan aceptado utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tiempo que dure su participación en el estudio.

* Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito.

* Se deben cumplir todos los requisitos institucionales, de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para los estudios en humanos.