Resumen

El objetivo de este estudio es evaluar la eficacia y la seguridad de RP2 en combinación con atezolizumab más bevacizumab (cohortes 1a y 1b) y la monoterapia con RP2 (cohorte 2) como tratamiento de segunda línea en pacientes con CHC localmente avanzado irresecable, recurrente y/o metastásico, y en combinación con durvalumab como tratamiento en pacientes con TCC localmente avanzado o metastásico irresecable.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 08/01/2024

Fecha de finalización principal (estimada): 12/01/2027

Fecha estimada de finalización del estudio: 07/01/2028

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Este es un estudio multicéntrico, abierto, de fase 2 que evalúa la inmunoterapia oncolítica RP2 en combinación con atezolizumab más bevacizumab y la monoterapia RP2 como tratamiento de segunda línea en pacientes con CHC localmente avanzado irresecable, recurrente y/o metastásico y en combinación con durvalumab como tratamiento en pacientes con BTC localmente avanzado irresecable o metastásico (Cohorte 3). Los períodos del estudio consistirán en Cribado, Tratamiento y Seguimiento: * Período de cribado de 28 días * Período de tratamiento * Cohortes de CHC (Cohorte 1a, 1b y 2): Primera evaluación del tumor a las 10 semanas (± 3 días) desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio y segunda evaluación 9 semanas (± 3 días) después; evaluaciones posteriores cada 8 semanas (Q8W) * Cohorte de BTC (Cohorte 3): Primera evaluación del tumor a las 8 semanas (± 3 días) desde la fecha de la primera dosis del tratamiento del estudio; Evaluaciones posteriores Q8W * Seguimiento de seguridad * 30 días y 60 días después de la última dosis de RP2 * 135 días después de las últimas dosis de atezolizumab y bevacizumab * 135 días después de la última dosis de durvalumab * Seguimiento de eficacia: - Cohortes de CHC y BTC: Imágenes y evaluaciones tumorales cada 12 semanas * Seguimiento de supervivencia * La información de supervivencia se recopilará por teléfono cada 3 meses durante un máximo de 3 años desde la primera dosis de RP2 del paciente o hasta el fallecimiento, lo que ocurra primero.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios clave de inclusión:

I 1. Hombre o mujer ≥ 18 años de edad. I 2. (Solo CHC) Presenta CHC localmente avanzado irresecable, recurrente y/o metastásico, con diagnóstico confirmado por análisis histológico o citológico o características clínicas o criterios de imagen (utilizando LI-RADS v2018; \[Chernyak 2018\]) según los criterios de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas para pacientes con cirrosis (Marrero 2018). Los centros deben seleccionar lesiones que sean "CHC probable - LIRADS 4" o "CHC definitivo - LIRADS 5".

I 3. (Solo CHC) Debe haber progresado mientras estaba en la primera y única terapia sistémica, que debe haber incluido terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 (por ejemplo, combinación de atezolizumab más bevacizumab, combinación de durvalumab más tremelimumab, durvalumab, pembrolizumab o monoterapia con nivolumab o nivolumab en combinación con ipilimumab) como su régimen de tratamiento inmediatamente anterior.

I 4. (Solo HCC) Child-Pugh A, determinado dentro de los 14 días anteriores al primer tratamiento del estudio.

I 5. Tiene al menos 1 tumor medible de ≥ 1 cm en el diámetro más largo (o ≥ 1,5 cm en el diámetro más corto para los ganglios linfáticos) según lo definido por RECIST 1.1.

I 6. Tiene tumores inyectables que, solos o en conjunto, suman al menos 1 cm de diámetro.

I 7. Debe estar dispuesto a dar su consentimiento para proporcionar una muestra de biopsia tumoral fresca o una muestra de biopsia tumoral archivada obtenida dentro de los 90 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

I 8. Tiene una función hematológica adecuada, que incluye: recuento de glóbulos blancos (GB) ≥ 2,0 × 10⁹/L; recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos); recuento de plaquetas ≥ 75 × 10⁹/L (sin transfusión); hemoglobina ≥ 8,5 g/dL (puede haber recibido transfusiones; sin embargo, el paciente no debe ser dependiente de transfusiones).

I 9. Tiene una función hepática adecuada que incluye: bilirrubina total ≤ 3,0 × límite superior de lo normal (LSN); aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 5,0 × LSN.

I 10. Tiene una función renal adecuada, definida como una creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o un aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/minuto (medido mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).

I 11. Albúmina sérica ≥ 2,8 g/dL. I 12. Tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN (o índice internacional normalizado [INR] ≤ 1,7) y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) o tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN.

I 13. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 o 1.

I 14. Pacientes femeninos y masculinos que cumplan los siguientes criterios:

1. Las pacientes femeninas son elegibles si no están embarazadas (ver IC #15) ni amamantando y si se cumple una de las siguientes condiciones: 1) es una mujer sin potencial reproductivo (WNCBP) O 2) es una mujer con potencial reproductivo y debe aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo durante el período de tratamiento y durante al menos (a) 90 días después de la última dosis de RP2 o (b) 5 meses después de la última dosis de atezolizumab, o (c) 6 meses después de la última dosis de bevacizumab, o (d) 90 días después de la última dosis de durvalumab, lo que sea más largo.

2. Los pacientes varones son elegibles para participar si aceptan lo siguiente durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 90 días después de la última dosis de RP2: abstenerse de donar esperma fresco sin lavar y, además, abstenerse de tener relaciones sexuales en las que pueda producirse un embarazo (abstinencia a largo plazo y persistente) O aceptar usar un condón externo y también aconsejar a su pareja que utilice un método anticonceptivo altamente eficaz, ya que un condón puede romperse o tener fugas.

I 15. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de gonadotropina coriónica humana beta (β-hCG) en suero negativa con una sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de β-hCG dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis y una prueba de embarazo en orina negativa el día 1 de la dosis 1.

I 16. Capaz de dar un consentimiento informado por escrito que incluye la voluntad de cumplir con los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado y en este protocolo.

I 17. (Solo BTC) Adenocarcinoma de las vías biliares localmente avanzado o metastásico irresecable, confirmado histológicamente, incluyendo colangiocarcinoma (intrahepático o extrahepático) y carcinoma de vesícula biliar cuya enfermedad no ha progresado después del tratamiento concurrente con gemcitabina, quimioterapia que contiene platino e inhibidores de puntos de control.

Los pacientes deben recibir un tratamiento combinado con gemcitabina, quimioterapia con platino y un inhibidor de puntos de control inmunitario durante un mínimo de 12 semanas y un máximo de 24 semanas. Tras el último tratamiento de quimioterapia combinada (gemcitabina más quimioterapia con platino), el tratamiento con el inhibidor de puntos de control inmunitario debe limitarse a 2 dosis (8 semanas).

Nota: Los pacientes que desarrollen toxicidad y suspendan la quimioterapia con platino según las indicaciones de sus médicos tratantes podrán participar en el ensayo siempre que reciban gemcitabina y durvalumab durante 12 semanas. La enfermedad estable (EE) o la respuesta parcial (RP) deben documentarse en al menos dos exploraciones realizadas durante el tratamiento combinado previo; la segunda exploración puede ser la misma que la exploración basal.

Criterios de exclusión clave:

E 1. (Solo CHC) Child-Pugh B o C. E 2. (Solo CHC) Pacientes con varices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado.

Nota: Todos los pacientes de las cohortes 1a y 1b deben someterse a una esofagogastroduodenoscopia (EGD), y todas las varices (independientemente de su tamaño) deben ser evaluadas y tratadas según su grado antes de la inclusión en el estudio. Los pacientes que hayan recibido tratamiento endoscópico para todas las varices conocidas 90 días antes del inicio del tratamiento del estudio no necesitan repetir el procedimiento.

Nota: No se requiere EGD para los pacientes de la Cohorte 2 (monoterapia con RP2). E 3. Evento de sangrado significativo en los últimos 12 meses que coloca al paciente en un riesgo injustificable de sangrado por procedimientos de inyección intratumoral, según la evaluación del investigador o del radiólogo intervencionista.

E 4. (Solo CHC) Invasión intravascular macroscópica en la(s) vena(s) hepática(s) y/o portal(es) (es decir, sin Vp4),, vena cava y/u otro vaso sanguíneo importante, o en el(los) conducto(s) biliar(es) común(es).

E 5. (Solo CHC) Evidencia histológica de CHC fibrolamelar, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto con CHC u otras variantes raras de CHC.

E 6. Antecedentes de encefalopatía hepática refractaria al tratamiento médico y/o síndrome hepatorrenal.

E 7. Enfermedad que es susceptible de tratamiento quirúrgico curativo y/o terapias locorregionales.

E 8. Presencia de tumores hepáticos que se estima que invaden más de un tercio del hígado.

E 9. Derrame pleural incontrolable, derrame pericárdico o ascitis que requiera drenaje dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.

E 10. ADN del virus de la hepatitis B (VHB) > 500 UI/ml obtenido dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio. No se permite la coinfección por VHB y virus de la hepatitis C (VHC).

Nota: Los pacientes con ADN del VHB ≤ 500 U/mL son elegibles para participar en el estudio. Los pacientes deben estar recibiendo tratamiento anti-VHB (según el protocolo estándar local) que no tenga actividad contra el VHS. Se pueden usar entecavir, tenofovir, telbivudina y lamivudina. El tratamiento anti-VHB debe administrarse durante un mínimo de 14 días antes del Día 1 de la Semana 1 y debe continuarse durante toda la duración del estudio.

E 11. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Nota: No se requiere realizar la prueba del VIH a menos que lo exija la autoridad sanitaria local o esté clínicamente indicado.

E 12. Infecciones herpéticas significativas activas o complicaciones previas de la infección por HSV-1 (por ejemplo, queratitis herpética o encefalitis) o que requiera el uso intermitente o crónico de antivirales sistémicos (orales o intravenosos) con actividad antiherpética conocida (por ejemplo, aciclovir).

Nota: Los pacientes con herpes labial esporádico pueden ser incluidos en el estudio si no presentan herpes labial activo en el momento de la administración de la Dosis 1 el Día 1.

E 13. Infección sistémica que requiera antibióticos intravenosos u otra infección grave dentro de los 14 días anteriores a la administración del fármaco.

E 14. Recibió una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

E 15. Metástasis conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa.

E 16. Neoplasia maligna previa, distinta del CHC y el BTC, activa en los últimos 3 años, excepto los cánceres localizados que aparentemente se han curado o que solo han requerido vigilancia (por ejemplo, cáncer de piel de células basales o escamosas, cáncer de vejiga superficial o carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama).

E 17. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

Nota: Los pacientes que hayan entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar si han transcurrido 4 semanas desde la última dosis del agente de investigación anterior.

E 18. Terapias sistémicas contra el cáncer dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco en estudio.

Nota: Los pacientes deben haberse recuperado (hasta grado ≤ 1 o al nivel basal) de todos los eventos adversos debidos a terapias previas. Los pacientes con neuropatía de grado ≤ 2 pueden ser elegibles si lo aprueba el monitor médico.

E 19. Recibió radioterapia dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación (excepto la xerostomía inducida por radiación), no requerir corticosteroides y no haber presentado neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no afectan el SNC.

E 20. Haber recibido tratamiento previo con terapia de virus oncolítico. E 21. Antecedentes de enfermedad cardíaca significativa, incluyendo miocarditis o insuficiencia cardíaca congestiva (definida como clasificación funcional III o IV de la Asociación del Corazón de Nueva York), o angina inestable, arritmia cardíaca grave no controlada o infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.

E 22. Infección no controlada que requiere antibióticos intravenosos. E 23. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis no infecciosa que requirió esteroides, neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de cribado.

Nota: Se permite el antecedente de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

E 24. Tuberculosis activa. E 25. Antecedentes o evidencia de trastorno psiquiátrico, abuso de sustancias o cualquier otro trastorno, condición o enfermedad clínicamente significativo (excepto los descritos anteriormente) que, en opinión del Investigador o del Monitor Médico, supondría un riesgo para la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación, los procedimientos o la finalización del estudio.

E 26. Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio o no sea en el mejor interés del paciente participar, en opinión del Investigador.

E 27. Enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada que requiere tratamiento sistémico.

Nota: Se permite la inscripción a pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y/o hipotiroidismo que solo requieren terapia de reemplazo hormonal, y/o con trastornos cutáneos autoinmunes (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico, y/o con antecedentes de afecciones autoinmunes no graves que no se espera que reaparezcan.

E 28. Condiciones que requieren tratamiento con dosis inmunosupresoras (> 10 mg por día de prednisona o equivalente) de corticosteroides sistémicos dentro de los 14 días anteriores a la Dosis 1 Día 1.

Nota: No se excluye a los pacientes que requieren un tratamiento breve (≤ 7 días) con corticosteroides (por ejemplo, como profilaxis para estudios de imagen debido a hipersensibilidad a los agentes de contraste). Se permiten dosis de reemplazo fisiológicas de corticosteroides sistémicos, siempre que la dosis no supere los 10 mg/día de equivalente de prednisona.

E 29. Sensibilidad a cualquiera de las intervenciones del estudio, o a sus componentes, u otra alergia que, en opinión del investigador o del monitor médico, contraindique la participación en el estudio.

E 30. Antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con terapia inmunológica previa (p. ej., tratamiento con anticuerpos anti-antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos o anti-PD-1/anti-PD-L1 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o a las vías de los puntos de control inmunitarios [p. ej., CD40, 4 1BB]), excepto aquellos que es improbable que se repitan o que se espera que sean manejables con contramedidas estándar (p. ej., terapia de reemplazo hormonal después de una crisis suprarrenal). Los casos individuales deben ser discutidos con el Monitor Médico si es necesario.

E 31. (Solo para CHC) Uso actual o reciente (dentro de los 10 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio) de aspirina o tratamiento con dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel o cilostazol. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días previos al inicio del tratamiento del estudio) de anticoagulantes orales o parenterales a dosis completas o agentes trombolíticos con fines terapéuticos.

Nota: Se permite la anticoagulación profiláctica para mantener la permeabilidad de los dispositivos de acceso venoso.

E 32. Tratamiento con preparados botánicos (por ejemplo, suplementos de hierbas o medicinas tradicionales chinas) destinados al apoyo general de la salud o al tratamiento de la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento.

E 33. Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante alogénico de células madre.

E 34. (Solo para CHC) Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento con bevacizumab o cirugía mayor prevista durante el estudio.

Nota: Si un paciente se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio y debe tener una cicatrización adecuada de la herida, según la evaluación del investigador o del cirujano, antes de comenzar con bevacizumab.

E 35. (Solo BTC) Carcinoma ampular o colangiocarcinoma mixto con CHC. E 36. (Solo BTC) Se excluyen los pacientes con deficiencia de reparación de errores de emparejamiento e inestabilidad de microsatélites alta.