Resumen

Estudio abierto y aleatorizado de nivolumab neoadyuvante y quimioterapia, con o sin radioterapia corporal estereotáctica subablativa, para cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable en estadio IIA a IIIB.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 01/25/2023

Fecha de finalización principal (estimada): 07/01/2025

Fecha estimada de finalización del estudio: 05/01/2030

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Objetivo principal * Comparar la tasa de respuesta patológica completa después de 3 ciclos de quimioterapia neoadyuvante con nivolumab y doblete a base de platino frente al mismo régimen con la adición de radioterapia estereotáctica subablativa (8 Gy x 3) dirigida al tumor pulmonar primario. Objetivos secundarios * Caracterizar la tasa de respuesta patológica mayor (RPM), definida como ≤ 10 % de células tumorales viables residuales en el momento de la resección quirúrgica en el tumor primario y los ganglios linfáticos, según la evaluación del laboratorio de patología local. * Caracterizar las tasas de supervivencia libre de eventos (SLE), definida como supervivencia sin progresión de la enfermedad documentada según RECIST v1.1 que impida la cirugía por recurrencia de la enfermedad local o a distancia. Objetivos exploratorios * Caracterizar la tasa de reducción de estadio patológico de ganglios linfáticos positivos confirmados por biopsia que no se encuentran en el campo de radioterapia corporal estereotáctica (SBRT). * Caracterizar las tasas de supervivencia libre de enfermedad (SLE), definida como supervivencia sin recurrencia local o a distancia o aparición de un nuevo CPNM primario. * Caracterizar las tasas de supervivencia global (SG) después de la inscripción en el estudio. * Caracterizar la incidencia de eventos adversos, clasificados según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0. * Describir la seguridad quirúrgica y la incidencia y gravedad de los eventos adversos relacionados con la cirugía. * Caracterizar las tasas de eliminación del ADN tumoral circulante (ADNtc) después de la terapia neoadyuvante y el tratamiento quirúrgico definitivo. * Evaluar la secuenciación de ARN tumoral completo (RNAseq) de muestras de tejido pre y postratamiento para evaluar los predictores y firmas de respuesta patológica. * Evaluar la expresión génica en muestras de sangre pre y postratamiento para evaluar los predictores y firmas de respuesta patológica completa. * Evaluar las características de expresión de PD-L1, células inmunes infiltrantes y carga mutacional tumoral (CMT), y su asociación con los resultados clínicos.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

1. El paciente tiene cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) en estadios clínicos IIA (tumores > 4 cm), IIB, IIIA y IIIB (T3 o T4, N2) confirmados histológica o citológicamente (AJCC versión 8) y se considera apto para resección quirúrgica con intención curativa. Se admiten pacientes con dos cánceres de pulmón de células no pequeñas primarios.

2. Enfermedad medible, según la definición de RECIST v1.1.

3. Tumor parenquimatoso pulmonar considerado susceptible de tratamiento con radioterapia corporal estereotáctica subablativa, según lo determinado por un coinvestigador de Oncología Radioterápica.

4. Consentimiento informado por escrito y cumplimiento de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA) obtenidos del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo.

5. Edad > 18 años al momento de ingresar a los estudios.

6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

7. Función adecuada y normal de los órganos y la médula ósea, según se define a continuación:

* Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL

* Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10⁹/L (> 1500 por mm³)

* Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10⁹/L (>100.000 por mm³)

* Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional. Esto no se aplicará a los sujetos con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente predominantemente no conjugada en ausencia de hemólisis o patología hepática), quienes solo podrán someterse a este tratamiento previa consulta con su médico.

* Aspartato aminotransferasa (SGOT)/alanina aminotransferasa (SGPT) y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el límite superior normal institucional (LSN).

* Aclaramiento de creatinina sérica > 50 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault, 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para la determinación del aclaramiento de creatinina (CL):

Hombres:

Aclaramiento de creatinina (mL/min)

= Peso (kg) x (140 - Edad) . 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Hembras:

Aclaramiento de creatinina (mL/min)

= Peso (kg) x (140 - Edad) x 0,85 72 x creatinina sérica (mg/dL)

8. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo negativa en orina o suero para pacientes premenopáusicas. Se considerará que una mujer es posmenopáusica si ha presentado amenorrea durante 12 meses sin otra causa médica. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad:

Se considerará que las mujeres menores de 50 años son posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante dentro del rango posmenopáusico para la institución o si se sometieron a una esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).

Se considerará que las mujeres de 50 años o más se encuentran en la etapa posmenopáusica si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, si han tenido menopausia inducida por radiación con la última menstruación hace más de un año, si han tenido menopausia inducida por quimioterapia con la última menstruación hace más de un año, o si se han sometido a una esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

9. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, lo que incluye someterse al tratamiento y a las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

10. No habían recibido ningún tratamiento previo para su cáncer de pulmón.

Criterios de exclusión:

Los sujetos no deben participar en el estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

1. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 3 semanas.

2. Otra neoplasia maligna primaria activa, excepto:

* Neoplasia maligna tratada con intención curativa, sin enfermedad activa conocida y con bajo riesgo potencial de recurrencia.

* Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratados adecuadamente sin evidencia de enfermedad.

* Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga urinaria in situ, cáncer de próstata localizado tratado y carcinoma ductal in situ.

3. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de nivolumab, con las excepciones de esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (por ejemplo, inyección intraarticular), corticosteroides o corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente, y esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para tomografía computarizada).

4. Pacientes con neuropatía de grado ≥2.

5. Haber recibido inmunoterapia previamente.

6. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o documentados previamente que hayan requerido tratamiento sistémico en el último año (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn, lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). No se ha presentado diverticulitis activa en los últimos 3 meses. Las siguientes son excepciones a este criterio:

* Pacientes con vitíligo o alopecia

* Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, tras el síndrome de Hashimoto) estables con terapia de reemplazo hormonal.

* Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.

* Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.

* Pacientes con enfermedad celíaca controlada únicamente con dieta.

7. Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos.

8. Antecedentes de hipersensibilidad a nivolumab o a cualquier excipiente.

9. Enfermedad intercurrente no controlada que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentaría sustancialmente el riesgo de sufrir eventos adversos o comprometería la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

10. Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye historial clínico, examen físico y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis (TB) de acuerdo con la práctica local), hepatitis B activa (resultado positivo conocido del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg)), hepatitis C activa.

11. Pacientes femeninas embarazadas o en período de lactancia, o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la evaluación inicial hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con nivolumab.

12. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos) o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de cribado.

13. Haber recibido la última dosis de terapia (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales u otro agente en investigación) para otra neoplasia maligna aceptada según se define en la Sección 3.3.2 dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco en estudio para el cáncer de pulmón.