Resumen

Este ensayo de fase I evalúa la seguridad, los efectos secundarios y la dosis óptima de tazemetostat en combinación con topotecán y pembrolizumab para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas recurrente tras un periodo de mejoría. Tazemetostat puede detener el crecimiento de las células tumorales bloqueando algunas de las enzimas necesarias para su proliferación. Los fármacos quimioterapéuticos, como el topotecán, actúan de diversas maneras para detener el crecimiento de las células tumorales: destruyéndolas, impidiendo su división o su propagación. La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales, como el pembrolizumab, puede ayudar al sistema inmunitario a combatir el cáncer e interferir con la capacidad de las células tumorales para crecer y diseminarse. La administración de tazemetostat en combinación con topotecán y pembrolizumab puede reducir o estabilizar el cáncer de pulmón de células pequeñas recurrente.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 07/27/2022

Fecha de finalización principal (estimada): 02/11/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 03/13/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Determinar la dosis máxima tolerada (DMT) de hidrobromuro de tazemetostat (tazemetostat) en combinación con hidrocloruro de topotecán (topotecán) y pembrolizumab en pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) recurrente en estadio extenso (EE), mediante la revisión de las toxicidades limitantes de la dosis (TLD) en el ciclo 1 (21 días). (Cohorte de escalada de dosis) II. Seleccionar la dosis recomendada para la fase II (DRF2) para una combinación de tazemetostat, topotecán y pembrolizumab, basándose en parámetros farmacodinámicos (PD), así como en la eficacia y tolerabilidad generales. (Cohorte de escalada de dosis) III. Evaluar la seguridad y tolerabilidad de tazemetostat en combinación con topotecán y pembrolizumab. (Cohorte de expansión) OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Observar y registrar la actividad antitumoral. II. Para determinar de manera muy preliminar la eficacia de una combinación de tazemetostat, topotecán y pembrolizumab en ES-SCLC recurrente mediante la evaluación de la tasa de respuesta general (ORR), la supervivencia libre de progresión (PFS), la duración de la respuesta (DOR) y la supervivencia general (OS). OBJETIVOS EXPLORATORIOS: I. Realizar ensayos de perfil molecular en tejidos malignos y normales, incluyendo, pero no limitado a la secuenciación de ácido ribonucleico (ARN) (RNA-Seq). II. Evaluar la modulación de objetivos de EZH2 incluyendo SLFN11 y MHC entre otros. III. Identificar posibles biomarcadores predictivos de respuesta. IV. Identificar mecanismos de sensibilidad y resistencia a fármacos utilizando plataformas de evaluación basadas en ácido desoxirribonucleico (ADN) y ARN. V. Contribuir con datos de análisis genético de muestras biológicas anonimizadas a Genomic Data Commons (GDC), un repositorio de datos clínicos y moleculares de cáncer bien anotado, para la investigación actual y futura; Las muestras se anotarán con datos clínicos clave, incluyendo presentación, diagnóstico, estadificación, resumen del tratamiento y, si es posible, resultado. VI. Almacenar tejido fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE), sangre (para análisis de ADN libre de células) y ácidos nucleicos obtenidos de pacientes en el Biobanco de Ensayos Clínicos Experimentales y de Fase Temprana (Biobanco EET) en el Nationwide Children's Hospital. VII. Caracterizar el ADN libre de células circulante (cfDNA). ESQUEMA: Este es un estudio de escalada de dosis de tazemetostat seguido de un estudio de expansión de dosis. Los pacientes reciben tazemetostat por vía oral (PO) dos veces al día (BID) durante 7 días antes del ciclo 1 y luego en los días 1-21 de cada ciclo, pembrolizumab por vía intravenosa (IV) durante 30 minutos el día 1 de cada ciclo, y topotecán IV durante 30 minutos en los días 1-3 o días 1-5 de cada ciclo. Los ciclos se repiten cada 21 días durante 2 años, salvo progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a tomografía computarizada (TC) durante todo el estudio, así como a biopsia y extracción de sangre. Tras finalizar el tratamiento, se realiza un seguimiento cada 3 meses hasta la finalización del estudio o el fallecimiento, lo que ocurra primero.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Los pacientes incluidos en la cohorte principal deben tener cáncer de pulmón de células pequeñas (CPCP) en estadio limitado o extenso al momento del diagnóstico, con recaída al inicio del estudio con enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1, y haber recibido tratamiento previo con doblete de platino. Los pacientes con enfermedad en estadio extenso deben haber recibido quimioinmunoterapia. Se incluirán tanto pacientes sensibles como resistentes al platino.

* Edad \>= 18 años. Debido a que actualmente no se dispone de datos sobre la dosificación o los eventos adversos del uso de pembrolizumab en combinación con tazemetostat y topotecán en pacientes \< Los menores de 18 años quedan excluidos de este estudio.

* Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =\< 2 (Karnofsky >= 70%)

* Leucocitos \>= 3000/mcL

* Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL

* Plaquetas >= 100.000/mcL

* Hemoglobina \>= 9 g/dL o \>= 5,6 mmol/L

* Bilirrubina total =\< 1,5 límite superior normal institucional (LSN) O bilirrubina directa =\< Límite superior normal (LSN) para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 × LSN

* Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) =\< 2,5 veces el límite superior normal institucional

* Creatinina =\< 1,5 veces el límite superior normal institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) >= 60 mL/min/1,73 m² a menos que existan datos que respalden un uso seguro en valores de función renal más bajos, no inferiores a 30 mL/min/1,73 m².

* Nota: El aclaramiento de creatinina (CrCl) debe calcularse según el estándar institucional. La tasa de filtración glomerular (TFG) también puede utilizarse en lugar de la creatinina o el CrCl.

* Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (TP) =\< 1,5 × LSN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el TP o el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) se encuentren dentro del rango terapéutico previsto para el uso de anticoagulantes.

* PTT activado (a) =\< 1,5 × LSN a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el TP o el TTP estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.

* Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral eficaz y tienen una carga viral indetectable (recuento de CD4 superior a 250 células/mcL) en los últimos 6 meses son elegibles para este ensayo. No deben estar recibiendo terapia profiláctica para una infección oportunista.

* En pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicada.

* Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber recibido tratamiento y haberse curado. Los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.

* Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si están sintomáticamente estables mientras no reciben terapia con esteroides durante un mínimo de 7 días.

* Los pacientes deben ser de clase 2B o superior según la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York.

* Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

* Se desconocen los efectos de pembrolizumab y tazemetostat en el feto humano en desarrollo. Por este motivo, y debido a que se sabe que los anticuerpos monoclonales, los inhibidores de EZH2 y otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado (método hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio, durante el tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis. Si una mujer queda embarazada o sospecha estarlo mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato. Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben comprometerse a utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la participación en el mismo y durante 3 meses después de finalizar la administración del tratamiento.

Criterios de exclusión:

* Pacientes que hayan recibido quimioterapia, inhibidores de puntos de control inmunitarios o radioterapia en las 2 semanas previas (6 semanas en el caso de nitrosoureas o mitomicina C) a su ingreso en el estudio.

* Nota: Se pueden incluir pacientes que hayan recibido radioterapia paliativa siempre que se hayan recuperado de cualquier evento adverso relacionado con la radioterapia (debe transcurrir al menos 3 días entre la finalización de la radioterapia y el tratamiento del estudio).

* Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debidos a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1).

* Nota: Pacientes con =\< neuropatía de grado 2 o =\< La alopecia de grado 2 es una excepción a este criterio y puede ser elegible para el estudio.

* Nota: Si los pacientes se sometieron a una cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento.

* Inmunodeficiencia no tratada o estar recibiendo terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse previa consulta con el investigador principal del estudio.

* Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación

Los pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no son elegibles debido a su pronóstico extremadamente desfavorable y a que no está claro si el agente en investigación atraviesa la barrera hematoencefálica. Sin embargo, los sujetos que hayan recibido tratamiento para sus metástasis cerebrales y se encuentren sintomáticamente estables tras haber suspendido la terapia con esteroides durante un mínimo de 7 días pueden ser incluidos. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede aprobarse tras consultar con el investigador principal del estudio.

* Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a pembrolizumab y tazemetostat u otros agentes utilizados en el estudio.

* Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológico de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

* Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.

* Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas, incluyendo, entre otras, infecciones activas o en curso, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limiten el cumplimiento de los requisitos del estudio.

* Pacientes con enfermedades psiquiátricas o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

* Las mujeres embarazadas quedan excluidas de este estudio porque el pembrolizumab, como anticuerpo monoclonal, y el tazemetostat, como inhibidor de EZH2, pueden tener efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido, pero potencial, de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con pembrolizumab o tazemetostat, se debe interrumpir la lactancia materna si la madre recibe tratamiento con estos fármacos y durante una semana después de la última dosis de tazemetostat. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros fármacos utilizados en este estudio.

* Tiene hepatitis B activa conocida (por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C.

* Ha recibido una vacuna de virus vivos dentro de los 30 días previos al inicio previsto del tratamiento. Se permiten las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos.

* Presenta trombocitopenia, neutropenia o anemia de grado \>= 3 (según los criterios de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos \[CTCAE\] 5.0) o antecedentes de neoplasias mieloides, incluido el síndrome mielodisplásico (SMD).

* Presenta anomalías conocidas asociadas con SMD (por ejemplo, deleción 5q, anomalía del cromosoma 7) y neoplasia mieloproliferativa (NMP) (por ejemplo, JAK2 V617F) observadas en pruebas citogenéticas y secuenciación de ADN.

* Tiene antecedentes de linfoma linfoblástico de células T (LBL-T), leucemia aguda de células T (LLA-T) o leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B).