Resumen

Este estudio evaluará la eficacia y seguridad de capivasertib más docetaxel frente a placebo más docetaxel en participantes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm). Todos los participantes recibirán docetaxel junto con terapia con esteroides y terapia de privación de andrógenos. El objetivo del estudio es demostrar que la combinación de capivasertib más docetaxel es superior a placebo más docetaxel en cuanto a la supervivencia global y/o la supervivencia libre de progresión radiográfica de los participantes.

Edad: De 18 a 130 años

Género: Masculino

Fecha de inicio: 03/25/2022

Fecha de finalización principal (estimada): 03/04/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 03/04/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Criterios de elegibilidad

Edad: De 18 a 130 años

Género: Masculino

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente sin cánceres neuroendocrinos o de células pequeñas predominantes.

* Enfermedad metastásica documentada antes de la aleatorización mediante evidencia clara de ≥ 1 lesión ósea (definida como 1 lesión con captación positiva en la gammagrafía ósea) y/o ≥ 1 lesión de tejido blando (medible o no mensurable).

* El paciente debe haber recibido tratamiento previo con un agente hormonal de nueva generación (AHN), es decir, abiraterona, enzalutamida, apalutamida o darolutamida, para el cáncer de próstata durante al menos 3 meses y haber mostrado evidencia de progresión de la enfermedad (radiológica o mediante evaluación del PSA) mientras recibía el AAN.

* Evidencia de mCRPC con progresión de la enfermedad a pesar de la terapia de privación de andrógenos (TPA)

* Nivel de testosterona sérica ≤ 50 ng/dL

* Candidato para terapia con docetaxel y esteroides

* Terapia de privación de andrógenos (TPA) en curso con agonista de LHRH, antagonista de LHRH u orquiectomía bilateral.

* Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 a 1 y esperanza de vida mínima prevista de 12 semanas.

* Confirmación de que se dispone de una muestra de tejido tumoral de archivo fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) que cumpla con los requisitos mínimos de patología y de muestra para su envío al laboratorio central.

* Capaz y dispuesto a tragar y retener medicamentos orales.

* Compromiso de abstenerse de tener relaciones sexuales heterosexuales o de usar métodos anticonceptivos, y compromiso de no donar esperma.

Criterios de exclusión:

* Radioterapia con un amplio campo de radiación dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.

* Cirugía mayor (excluida la colocación de acceso vascular, resección transuretral de próstata, orquiectomía bilateral, colocación de stents internos) dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

* Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal (a menos que la compresión de la médula espinal sea asintomática y estable y no requiera esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio).

* Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

i. Intervalo QT corregido medio en reposo (QTc) >470 mseg de 3 ECG consecutivos ii. Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo iii. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, potencial de torsades de pointes, síndrome de QT largo congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad, o cualquier medicamento concomitante conocido por prolongar el intervalo QT iv. Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o afecciones en los 3 meses anteriores: injerto de derivación de arteria coronaria, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva NYHA Grado ≥2 v. Hipotensión sintomática: presión arterial sistólica <90 mmHg y/o presión arterial diastólica <50 mmHg vi. inestabilidad hemodinámica

* Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa definidas por cualquiera de los siguientes criterios:

i. Pacientes con diabetes mellitus (DM) tipo 1 o DM tipo 2 que requieren tratamiento con insulina ii. HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol)

* Reserva de médula ósea o función orgánica inadecuada, según lo demuestren cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

i. Recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 x 10⁹/L ii. Recuento de plaquetas < 100 x 10⁹/L iii. Hemoglobina < 9 g/dL (\< 5,59 mmol/L) iv. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas. La fosfatasa alcalina (FA) elevada no es excluyente si se debe a la presencia de metástasis óseas y la función hepática se considera adecuada a juicio del investigador. v. Bilirrubina total > 1,5 veces el LSN (los participantes con síndrome de Gilbert confirmado pueden ser incluidos en el estudio con un valor más alto). vi. Aclaramiento de creatinina < 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft y Gault sin necesidad de diálisis crónica;

* A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades (incluidas enfermedades sistémicas graves o no controladas, hipertensión no controlada, antecedentes de neumonía/neumonitis intersticial o enfermedad pulmonar intersticial, trasplante renal y enfermedades hemorrágicas activas) que, en opinión del investigador, haga que no sea deseable que el paciente participe en el estudio o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo.

* Náuseas y vómitos refractarios, síndrome de malabsorción, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa, u otra condición que impida la absorción adecuada de capivasertib.

Cualquier otra enfermedad, hallazgo en el examen físico o en el laboratorio clínico que, a juicio del investigador, genere sospechas razonables de una enfermedad o afección que contraindique el uso del fármaco en investigación, pueda afectar la interpretación de los resultados, aumentar el riesgo de complicaciones del tratamiento para el paciente o interferir con la obtención del consentimiento informado. Evidencia de demencia, alteración del estado mental o cualquier afección psiquiátrica que impida la comprensión o la obtención del consentimiento informado.

* Trasplante previo de médula ósea alogénica o trasplante de órgano sólido

* Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto neoplasias malignas tratadas con intención curativa sin enfermedad activa conocida ≥2 años antes de la primera dosis de la intervención del estudio y con bajo riesgo potencial de recurrencia. Se excluyen los cánceres de piel no melanoma resecados adecuadamente y las enfermedades in situ tratadas con intención curativa.

* Toxicidades persistentes (grado CTCAE ≥2) causadas por terapia anticancerígena previa, excluyendo la alopecia. Se pueden incluir pacientes con toxicidad irreversible que, a juicio del investigador, no se espera razonablemente que se agrave con la intervención del estudio (p. ej., pérdida de audición).

* Se sabe que tiene una infección activa por hepatitis.

* Se sabe que tiene el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con una carga de ARN viral detectable o un recuento de células T CD4+ < 350 células/µL o antecedentes de una infección oportunista definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en los últimos 12 meses, o estar recibiendo medicamentos antirretrovirales durante menos de 4 semanas.

* Se sabe que tiene una infección activa de tuberculosis (evaluación clínica que puede incluir historial clínico, examen físico y hallazgos radiográficos, o pruebas de tuberculosis de acuerdo con la práctica local).

* Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

i. Quimioterapia previa para CRPC. Se permite la quimioterapia para HSPC metastásico o localizado (incluido docetaxel) siempre que la quimioterapia se haya completado ≥ 6 meses antes de la aleatorización y la progresión del cáncer de próstata haya ocurrido ≥ 6 meses después de la finalización de la terapia.

ii. Exposición previa a inhibidores de AKT o inhibidores de PI3K. iii. Cualquier agente en investigación o fármaco de estudio de un estudio clínico previo dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) de la primera dosis del tratamiento del estudio. iv. Cualquier otra inmunoterapia, medicamento inmunosupresor (que no sean corticosteroides) o agente anticancerígeno (excepto ADT) dentro de las 3 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. v. Inhibidores potentes o inductores potentes del citocromo P450 (CYP)3A4 dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan). vi. Uso de cualquier vacuna viva administrada 30 días antes del inicio del tratamiento del estudio, durante el mismo y durante al menos 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.

* Fármacos conocidos por prolongar significativamente el intervalo QT y asociados con Torsade de Pointes dentro de las 5 vidas medias de la primera dosis del tratamiento del estudio.

* Antecedentes de hipersensibilidad a los excipientes activos o inactivos de capivasertib, docetaxel o fármacos con una estructura química o clase similar.

* Cualquier restricción o contraindicación basada en la información de prescripción local que prohíba el uso de docetaxel