Resumen

Este estudio evaluará la eficacia y seguridad de capivasertib más abiraterona (+prednisona/prednisolona) más terapia de privación de andrógenos (TPA) frente a placebo más abiraterona (+prednisona/prednisolona) más TPA en participantes con mHSPC cuyos tumores se caracterizan por deficiencia de PTEN. La intención del estudio es demostrar que en participantes con mHSPC, la combinación de capivasertib más abiraterona (+prednisona/prednisolona) más TPA es superior a placebo más abiraterona (+prednisona/prednisolona) más TPA en participantes con mHSPC caracterizado por deficiencia de PTEN con respecto a la supervivencia libre de progresión radiográfica (SLPr) según 1) Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1 para tejido blando y/o Grupo de trabajo sobre cáncer de próstata (PCWG3) para hueso según lo evaluado por el investigador 2) muerte por cualquier causa.

Edad: De 18 a 130 años

Género: Masculino

Fecha de inicio: 07/13/2020

Fecha de finalización principal (estimada): 10/07/2024

Fecha estimada de finalización del estudio: 03/31/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Criterios de elegibilidad

Edad: De 18 a 130 años

Género: Masculino

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Adenocarcinoma de próstata sensible a hormonas de novo, asintomático o con síntomas leves, confirmado histológicamente, sin tumores de células pequeñas, diagnosticado dentro de los 180 días posteriores a la aleatorización.

* Consentimiento para proporcionar un bloque de tejido FFPE (preferiblemente) o portaobjetos. No se acepta tejido de metástasis óseas.

* Un resultado válido de inmunohistoquímica (IHC) de PTEN que indique deficiencia de PTEN (prueba centralizada).

* Enfermedad metastásica documentada antes de la aleatorización mediante evidencia clara de ≥ 1 lesión ósea y/o ≥ 1 lesión de tejido blando evaluada con precisión al inicio del estudio y apta para evaluación repetida con TC y/o RM. La identificación mediante PET con PSMA únicamente no será elegible.

* Candidato para terapia con abiraterona y esteroides

* El tratamiento de privación de andrógenos (TPA) en curso con análogos de GnRH, o agonistas o antagonistas de LHRH, o la orquiectomía bilateral (independientemente del método) se realiza desde 0 días hasta un máximo de 93 días antes de la aleatorización.

* Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/OMS de 0 a 1 sin deterioro en las últimas 2 semanas y una esperanza de vida mínima de 12 semanas.

* Capaz y dispuesto a tragar y retener medicamentos orales.

* Se completaron los cuestionarios Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF) y Brief Fatigue Inventory (BFI) de 7 días, así como el diario de analgésicos durante la evaluación inicial. Los participantes deben completar un mínimo de 4 evaluaciones satisfactorias en un período de 7 días antes de la aleatorización.

* Compromiso de abstenerse de tener relaciones sexuales heterosexuales o de usar métodos anticonceptivos, y compromiso de no donar esperma.

* Capaz de dar su consentimiento informado por escrito.

* Proporcionar el consentimiento informado por escrito, firmado y fechado, sobre la información opcional relativa a la investigación genética, antes de la toma de muestras.

Criterios de exclusión:

* Prostatectomía radical previa o radioterapia definitiva con intención terapéutica para el cáncer de próstata. Se permite la radioterapia paliativa siempre que cualquier radioterapia de campo amplio se haya completado más de 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

* Cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular, resección transuretral de próstata, orquiectomía bilateral o stents internos) dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio.

* Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal (a menos que la compresión de la médula espinal sea asintomática, esté tratada y estable, y no requiera esteroides durante al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio).

* Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.

* Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

i. Intervalo QT corregido medio en reposo (QTc) > 470 ms obtenido a partir de ECG triplicados. ii. Antecedentes de prolongación del QT asociada con otros medicamentos que requirieron la interrupción de ese medicamento.

iii. Antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad en familiares de primer grado.

iv. Antecedentes médicos significativos de arritmia sintomática o que requiera tratamiento, fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática.

v. Cualquier anomalía clínicamente importante en la conducción o morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado) vi. Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del QTc o riesgo de eventos arrítmicos como hipopotasemia, potencial de torsades de pointes, síndrome de QT largo congénito o cualquier medicamento concomitante que se sabe que prolonga significativamente el intervalo QT vii. Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o afecciones en los 3 meses anteriores: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, infarto de miocardio, angina de pecho.

viii. Insuficiencia cardíaca congestiva NYHA Grado ≥ 2 ix. Hipotensión sintomática: presión arterial sistólica (PAS) <90 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) <50 mmHg x. Hipertensión no controlada (PAS ≥ 160 mmHg o PAD ≥ 95 mmHg).

* Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa definidas por cualquiera de los siguientes criterios:

i. Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2 que requieren tratamiento con insulina ii. HbA1c ≥8,0% (63,9 mmol/mol)

* Reserva de médula ósea o función orgánica inadecuada, según lo demuestren cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

i. Recuento absoluto de neutrófilos < 1,5 x 10⁹/L ii. Recuento de plaquetas < 100 x 10⁹/L iii. Hemoglobina < 9 g/dL (\< 5,59 mmol/L) iv. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) si no hay metástasis hepáticas demostrables o > 5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas. La fosfatasa alcalina (FA) elevada no es excluyente si se debe a la presencia de metástasis óseas y la función hepática se considera adecuada a juicio del investigador. v. Bilirrubina total > 1,5 veces el LSN (los participantes con síndrome de Gilbert confirmado pueden ser incluidos en el estudio con un valor más alto). vi. Aclaramiento de creatinina < 50 mL/min (medido o calculado mediante la ecuación de Cockcroft y Gault)

* A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluyendo diátesis hemorrágicas activas, o infección activa conocida, incluyendo hepatitis B, hepatitis C y VIH.

* No evaluable para la progresión ósea y de tejidos blandos según lo definido por cumplir con los dos criterios siguientes: i. una gammagrafía ósea "superscan" y ii. ausencia de lesión de tejidos blandos que pueda evaluarse según los criterios RECIST.

* Náuseas y vómitos refractarios, síndrome de malabsorción, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa, u otra condición que impida la absorción adecuada de capivasertib.

Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo en el examen físico o hallazgo en el laboratorio clínico que, a juicio del investigador, genere una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación, pueda afectar la interpretación de los resultados, aumentar el riesgo de complicaciones del tratamiento para el paciente o interferir con la obtención del consentimiento informado.

* Evidencia de demencia, alteración del estado mental o cualquier condición psiquiátrica que impida la comprensión o la obtención del consentimiento informado.

* Trasplante previo de médula ósea alogénica o trasplante de órgano sólido

* Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto neoplasias malignas tratadas con intención curativa, sin enfermedad activa conocida ≥ 2 años antes de la primera dosis de la intervención del estudio y con bajo riesgo potencial de recurrencia. Se excluyen los cánceres de piel no melanoma resecados adecuadamente y las enfermedades in situ tratadas con intención curativa.

* Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

i. Nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio ii. Cualquier agente en investigación o fármaco del estudio de un estudio clínico previo dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) de la primera dosis del tratamiento del estudio iii. Cualquier otra quimioterapia, inmunoterapia, medicamento inmunosupresor (que no sean corticosteroides) o agentes anticancerígenos dentro de las 3 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio. Puede ser necesario un período de lavado más prolongado para fármacos con una vida media larga (p. ej., biológicos) iv. Inhibidores fuertes o inductores fuertes de CYP3A4 dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan). Tenga en cuenta que puede ser necesario un período de lavado adecuado o una reducción de la dosis para algunos sustratos de CYP3A antes de iniciar la dosificación de Capivasertib.

* Fármacos que prolongan significativamente el intervalo QT y que se asocian con Torsades de Pointes dentro de las 5 vidas medias posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

* Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación administrado en los últimos 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo.

* Antecedentes de hipersensibilidad a los excipientes activos o inactivos de capivasertib, abiraterona o fármacos con una estructura química o clase similar.

* Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal del centro de estudio).

* El investigador considera que el paciente no debe participar en el estudio si es improbable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del mismo.

* Cualquier restricción o contraindicación basada en la información de prescripción local que prohíba el uso de abiraterona.