Resumen

El objetivo de este proyecto es evaluar rápidamente agentes prometedores, en el contexto de un ensayo clínico adaptativo, para el tratamiento de pacientes con COVID-19 en estado crítico. En este diseño de plataforma de fase 2, se identificarán agentes que muestren un impacto significativo en la reducción de la mortalidad y de la necesidad y duración de la ventilación mecánica.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 07/31/2020

Fecha de finalización principal (estimada): 07/31/2028

Fecha estimada de finalización del estudio: 07/31/2030

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Este ensayo clínico proporcionará acceso a agentes reutilizados y en investigación para pacientes críticos infectados con SARS-CoV-2 que presenten COVID-19 grave o potencialmente mortal. El objetivo principal de este ensayo es un estudio de plataforma para identificar agentes eficaces para el tratamiento de la COVID-19. Cualquier paciente crítico con COVID-19 confirmada o presunta será incluido automáticamente en la fase de selección del ensayo hasta que se confirme la infección por SARS-CoV-2. Se recopilarán datos básicos de cada paciente (como el estado ventilatorio y la supervivencia). Si están interesados ​​en la parte terapéutica del ensayo, se les pedirá a los participantes potenciales que firmen un formulario de consentimiento que describe el tratamiento base y los dos brazos específicos de agentes en investigación a los que podrían ser asignados aleatoriamente. Los criterios de valoración principales serán el tiempo de recuperación a un nivel 4 duradero (o inferior) en la escala ordinal de la OMS para la COVID-19 para la mejoría clínica y el tiempo hasta la mortalidad (muerte). Para este ensayo, un nivel 4 duradero se define como al menos 48 horas en el nivel 4 de COVID-19 o inferior (oxígeno nasal) sin volver a oxígeno de alto flujo ni intubación. La utilización de recursos de las instalaciones de cuidados intensivos se calculará automáticamente (duración total de la estancia en una unidad de cuidados intensivos, días de intubación y supervivencia). Cualquier cambio de estado, incluyendo intubación, extubación, fallecimiento o alta, será registrado y verificado por el médico responsable. Los pacientes serán evaluados en función de su estado inicial (ventilación al ingreso frente a oxígeno de alto flujo). Se evaluarán biomarcadores exploratorios a lo largo del tiempo (fenotipos de SDRA y otros marcadores propuestos) para facilitar el aprendizaje clínico. Se podrá abrir un máximo de dos brazos de investigación a la vez. La captación prevista será de 50 pacientes por semana. El número máximo de participantes asignados a un brazo sin graduación será de 125 pacientes. Los agentes podrán ser descartados por futilidad tras la inscripción de 40 pacientes. A medida que avance el ensayo y se comprenda mejor el mecanismo subyacente de la enfermedad COVID-19, se podrán añadir biomarcadores y datos ampliados según sea necesario para dilucidar aún más cómo funcionan o no funcionan los agentes. El diseño del estudio incluye la comparación de la eficacia del agente en investigación mediante un diseño bayesiano, lo que permitirá detectar señales de eficacia significativas con el menor número posible de pacientes. Inicialmente, el grupo de control estará formado por pacientes que reciben el tratamiento estándar actual (cuidados de apoyo para el SDRA, incluyendo ventilación protectora pulmonar y remdesivir y dexametasona como terapia base). A medida que otros tratamientos (por ejemplo, anticoagulantes) se incorporen a los cuidados de apoyo estándar en los distintos centros, se añadirán a la terapia base. Si un agente cumple los criterios para su graduación, se informará a la dirección de la empresa y a la FDA. El grupo con el agente graduado dejará de reclutar pacientes, lo que permitirá añadir un nuevo grupo con un agente en investigación diferente. A cada participante del ensayo se le extraerá sangre al inicio del ensayo, el día 3 y el día 7 para el análisis de biomarcadores, ADN y ARN preespecificados. Se podrán añadir biomarcadores adicionales a medida que avance el ensayo. Los resultados de los pacientes también se evaluarán en función de si reciben ventilación mecánica inicialmente o no. Componente de observación: Inicialmente, todos los pacientes con COVID-19 confirmado que comenzaron con oxígeno de alto flujo (nivel 5 de la OMS para COVID-19; ≥6 L de oxígeno por cánulas nasales o mascarilla) fueron incluidos en un Componente de observación que recopiló datos mediante la extracción de historias clínicas. Los pacientes en este Componente de observación también completaron sus formularios diarios de estado de COVID y administración de medicamentos. Un estudio observacional ampliado reemplazará al Componente de observación original. El estudio observacional ampliado (Suplemento 1) recolectará muestras de sangre y datos clínicos de pacientes con SDRA y AHRF (incluidos pacientes con SDRA por COVID) para probar la viabilidad de cuantificar un conjunto de biomarcadores que permitirán clasificar a cada paciente en un subtipo hiperinflamatorio o hipoinflamatorio en tiempo real. Si el tratamiento de estos pacientes críticos en la UCI se va a guiar por la clasificación de subtipos, es esencial que el tiempo operativo para la clasificación sea lo más rápido posible.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión para poder participar en este estudio:

A. Hombre o mujer, de al menos 18 años de edad.

B. Ingresado en el hospital y sometido a oxígeno de alto flujo (≥6 L mediante cánula nasal o sistema de administración con mascarilla) o intubado para el tratamiento de COVID-19 (establecido o presunto).

C. Consentimiento informado proporcionado por el paciente, el representante legal o el apoderado para la atención médica.

D. Confirmación de la infección por SARS-CoV-2 mediante PCR o prueba rápida de antígenos para la infección por SARS-CoV-2 antes de la aleatorización.

Criterios de exclusión:

A. Mujeres embarazadas o en período de lactancia (debe estar documentado mediante una prueba de embarazo durante la hospitalización).

B. Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al agente de estudio, según la revisión del historial médico y la historia del paciente.

C. Medidas de confort únicamente.

D. Enfermedad hepática aguda o enfermedad hepática crónica con una puntuación de Child-Pugh superior a 11.

E. Residente durante más de seis meses en un centro de enfermería especializada.

F. Mortalidad estimada superior al 50% durante los próximos seis meses debido a afecciones crónicas subyacentes.

G. Tiempo transcurrido desde que se requirió oxígeno de alto flujo o ventilación mayor a 5 días.

H. Traslado previsto a otro hospital que no sea un centro de estudio dentro de las 72 horas.

I. Pacientes con enfermedad renal terminal o lesión renal aguda que están en diálisis.

J. Coinscripción en ensayos clínicos de agentes farmacológicos que requieren una IND (Autorización de Investigación en Investigación).

K. En tratamiento con 3 o más vasopresores.

L. Insuficiencia cardíaca preexistente con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo conocida <25% o angina de pecho inestable.