Resumen

Paralelamente al crecimiento de los estudios clínicos de ATHN, el número de nuevas terapias para todos los trastornos sanguíneos está aumentando significativamente. Algunas de las terapias recientemente aprobadas por la FDA para afecciones hematológicas congénitas y adquiridas aún no han demostrado seguridad y eficacia a largo plazo más allá de los ensayos pivotales que llevaron a su aprobación. Además, los resultados de estudios pivotales bien controlados a menudo no se pueden replicar una vez que una terapia ha sido aprobada para uso general.2,3,4,5 Solo en 2019, la FDA emitió aprobaciones para 24 nuevas terapias para afecciones hematológicas congénitas y adquiridas.6 Además, casi 10 000 nuevos estudios para enfermedades hematológicas están registrados actualmente en www.clinicaltrials.gov.7 Con este aumento en posibles nuevas terapias, es imperativo que los médicos e investigadores clínicos en el campo de la hematología no neoplásica tengan un método uniforme, seguro, imparcial y duradero para recopilar datos de seguridad y eficacia a largo plazo. Como se destaca en una revisión publicada recientemente, la recopilación de datos nacionales precisos, uniformes y de calidad es fundamental en la investigación clínica, particularmente para los estudios de cohortes longitudinales que abarcan el riesgo biológico a lo largo de la vida.8

Edad: Todas las edades

Gender: All

Fecha de inicio: 09/30/2020

Fecha de finalización principal (estimada): 06/01/2035

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/01/2035

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Este es un estudio de cohorte observacional longitudinal de historia natural que se lleva a cabo en aproximadamente 150 centros afiliados a ATHN con un objetivo de reclutamiento de 3000 participantes. Los participantes serán seguidos durante un mínimo de 15 años en un brazo asignado dentro de una cohorte; sin embargo, la participación en un brazo o módulo puede durar más tiempo, y los participantes continuarán participando en el brazo o módulo durante su duración. Se recopilarán elementos de datos armonizados al momento de la inscripción, semestralmente (cada 6 meses), anualmente, ad hoc y según lo definido por los términos de cada brazo y módulo. Se recopilarán datos para los participantes inscritos en brazos y módulos específicos de la cohorte. Cada participante será asignado a una sola cohorte: Hemofilia, Enfermedad de von Willebrand, Trastornos plaquetarios congénitos, Trastornos raros, Hemorragia no especificada (NOS), Trombosis/Trombofilia o Afecciones hematológicas no neoplásicas. Los brazos y módulos del estudio se desarrollan para impulsar la exploración de conocimientos específicos sobre enfermedades de la sangre por parte de ATHN y sus socios. Los distintos brazos del estudio podrán ramificarse para recopilar datos específicos del producto mediante módulos que se recopilarán durante el estudio, junto con las evaluaciones planificadas del mismo. ATHN Transcends Co-Investigadores principales: Tammuella Chrisentry-Singleton, MD Ochsner Clinic Foundation American Thrombosis and Hemostasis Network Michael Recht, MD, PhD, MBA Yale University School of Medicine National Bleeding Disorders Foundation PUPs Arm Investigador principal: Shannon Carpenter, MD, MS University of Missouri Kansas City School of Medicine Children's Mercy Hospital ALTUVIIO Module Investigador principal: Shannon Carpenter, MD, MS University of Missouri Kansas City School of Medicine Children's Mercy Hospital INHIBIT Module Investigador principal: Nicoletta Machin DO, MS Hemophilia Center of Western Pennsylvania University of Pittsburgh Medical Center Hemophilia Natural History Arm Investigador principal: Fernando Corrales-Medina, MD, FAAP University of Miami-Comprehensive Hemophilia Treatment Center University of Miami-Miller School of Medicine Rebinyn Module Co-Investigadores principales: Lauren Amos, MD University of Missouri Kansas City School of Medicine Children's Mercy Hospital Guy Young, MD University of Southern California Investigador principal del módulo de angustia del Hospital Infantil de Los Ángeles: Tammuella Chrisentry-Singleton, MD Fundación Clínica Ochsner Red Americana de Trombosis y Hemostasia Investigador principal del módulo Hemlibra: Fernando Corrales-Medina, MD, FAAP Centro Integral de Tratamiento de la Hemofilia de la Universidad de Miami Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami Brazo de Resultados de la Terapia Génica para la Hemofilia: Co-investigadores principales: Janice M. Staber, MD Centro de Hemofilia y Trombosis de Iowa Hospital Infantil Stead Family de la Universidad de Iowa Ulrike M. Reiss, MD Centro de Tratamiento de la Hemofilia Hospital de Investigación Infantil St. Jude Módulo HEMGENIX Co-investigadores principales: Janice M. Staber, MD Centro de Hemofilia y Trombosis de Iowa Hospital Infantil Stead Family de la Universidad de Iowa Ulrike M. Reiss, MD Centro de Tratamiento de la Hemofilia, Hospital de Investigación Infantil St. Jude Brazo de Historia Natural de la Enfermedad de von Willebrand Grave: Co-investigador principal Investigadores: Robert F. Sidonio, Jr., MD, MSc Aflac Cancer and Blood Disorders Center, Hemophilia of Georgia Center for Bleeding and Clotting Disorders Angela C. Weyand, MD CS Mott Children's Hospital, University of Michigan Medical School, Ann Arbor Congenital Platelet Disorders Natural History Brazo: Investigador principal Sanjay Ahuja, MD Innovative Hematology, Indiana Hemophilia & Thrombosis Center Módulo de Glanzmann Thrombastenia: Co-investigadores principales: Divya Citla-Sridhar, MD University of Arkansas for Medical Sciences Arkansas Children's Hospital Meera Chitlur, MD Central Michigan University, Children's Hospital of Michigan Cohorte de hemofilia Esta cohorte incluye tres brazos y seis módulos: Brazo de pacientes previamente no tratados (PUPs) Este es un brazo centrado en pacientes pediátricos con hemofilia A o B de cualquier gravedad. Módulo Efanestoctocog alfa (ALTUVIIIO®) El propósito es investigar la seguridad, tolerabilidad y efectividad de efanesoctocog alfa (ALTUVIIIO®) en PUPs con hemofilia A grave. Módulo INHIBIT Este es un estudio observacional que evalúa la tasa de formación de inhibidores en niños pequeños con hemofilia A grave en la era de tratamiento actual. Brazo de Historia Natural de la Hemofilia Este brazo está investigando la seguridad, efectividad y práctica del tratamiento para personas con hemofilia. Módulo Emicizumab (Hemlibra®) Todos los participantes tratados con Hemlibra® son elegibles para participar. Módulo Distress Los participantes con hemofilia A o B congénita, de 18 años de edad o más, serán seguidos longitudinalmente durante 2 años o desde el momento de la inscripción para una duración total planificada del estudio de 3 años Módulo Nonacog beta pegol (Rebinyn®) El módulo Rebinyn® es un estudio prospectivo en participantes con hemofilia B sin inhibidores. Brazo de resultados de terapia génica para la hemofilia Este brazo está investigando la seguridad y la efectividad de la terapia génica en personas con hemofilia. Módulo de etranacogene dezaparvovec (HEMGENIX®) Este es un estudio observacional para caracterizar la efectividad y la seguridad de HEMGENIX® en participantes con hemofilia B. Brazo de historia natural de trastornos plaquetarios congénitos (CPD): El brazo CPD está investigando la historia natural de la seguridad y la eficacia de las terapias hemostáticas (como transfusiones de plaquetas, desmopresina, antifibrinolíticos, factor VIIa recombinante) en la prevención o el tratamiento de eventos hemorrágicos (a demanda, cirugía, profilaxis) en participantes adultos y pediátricos con trastornos plaquetarios congénitos hereditarios. Módulo de trombastenia de Glanzmann (GT): Este módulo es un estudio de síntomas hemorrágicos, tratamientos y resultados del tratamiento en pacientes con trombastenia de Glanzmann. Cohorte de enfermedad de Von Willebrand No hay brazos o módulos abiertos en este momento. Cohorte de trastornos raros No hay brazos o módulos abiertos en este momento. Hemorragia no especificada. No hay brazos ni módulos abiertos en este momento. Trombosis/Trombofilia. No hay brazos ni módulos abiertos en este momento. Afecciones hematológicas no neoplásicas. No hay brazos ni módulos abiertos en este momento.

Criterios de elegibilidad

Edad: Todas las edades

Gender: All

Acepta voluntarios sanos: No

Los participantes que cumplan con los siguientes criterios de inclusión y no presenten ninguno de los criterios de exclusión podrán inscribirse en uno de los grupos abiertos específicos para cada enfermedad.

Criterios de inclusión:

1. Cualquier edad

2. Tener un trastorno sanguíneo congénito o adquirido; o

3. Presentar un fenotipo hemorrágico según lo indicado por una puntuación anormal ajustada por edad en la herramienta de evaluación de hemorragias de la ISTH con un diagnóstico desconocido; o

4. Trastorno del tejido conectivo con tendencia al sangrado, según lo indica una puntuación anormal ajustada por edad en la Escala de Evaluación de Sangrado de la ISTH.

5. Cumple los requisitos para participar en un programa de tratamiento específico para una enfermedad que se encuentre actualmente en curso.

6. Inscripción simultánea en el conjunto de datos ATHN o participación actual en el conjunto de datos ATHN.

Exclusion criteria:

1. No cumple los requisitos para ser incluido en un brazo específico de enfermedad actualmente activo; los participantes pueden ser elegibles para inscribirse a medida que se activen futuras cohortes y brazos; 2. No puede dar su consentimiento informado o asentimiento; 3. No está dispuesto a realizar los procedimientos del estudio.

Selección de participantes de la cohorte

Cada participante deberá ser inscrito en la cohorte para la que reúne los requisitos que se definen a continuación.

Cohorte de hemofilia

Criterios de inclusión:

Los participantes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios de inclusión podrán inscribirse en esta cohorte:

1. Actividad del factor VIII o del factor IX <50%, sin otra explicación para el bajo nivel de factor de coagulación que no sea hemofilia congénita o ser portador conocido de hemofilia congénita; O

2. Portador de hemofilia congénita con una actividad del factor VIII ≥ 50 % o del factor IX ≥ 50 %, con o sin fenotipo hemorrágico según lo indicado por una puntuación de la herramienta de evaluación de hemorragias de la ISTH de ≥ 4 para varones adultos, ≥ 6 para mujeres adultas o ≥ 3 para niños menores de 18 años O

3. Hemofilia congénita conocida que tiene un nivel de factor >50% después de recibir el vector, O 4. Hemofilia adquirida.

Exclusion criteria:

Ninguno

Cohorte de la enfermedad de Von Willebrand

Criterios de inclusión:

Los participantes que cumplan con los siguientes criterios de inclusión podrán inscribirse en esta cohorte:

1. Cumplir con la definición de VWD o VWF bajo según las directrices internacionales más recientes.

Exclusion criteria:

Ninguno

Cohorte de trastornos plaquetarios congénitos

Criterios de inclusión:

Los participantes que cumplan con los siguientes criterios de inclusión podrán inscribirse en esta cohorte:

1. Anomalías de la función plaquetaria a. Trombastenia de Glanzmann (GPIIb o GPIIIa) b. Síndrome de Bernard-Soulier (GPIbalpha, GPIbbeta o GPIX)

2. Anomalías de los gránulos plaquetarios

3. Anomalías en la transducción de señales plaquetarias

4. Anomalías en la secreción plaquetaria

5. Defecto del receptor de colágeno

6. Defecto del receptor de ADP

7. Defecto del receptor de tromboxano

8. Trastorno de plaquetas gigantes

9. Anomalías en las pruebas de agregación plaquetaria debidas a otra causa o a una causa desconocida (no relacionada con medicamentos).

Exclusion criteria:

1. Trastornos plaquetarios secundarios a medicamentos u otras sustancias.

Cohorte de trastornos raros

Criterios de inclusión:

Los participantes que cumplan con los siguientes criterios de inclusión podrán inscribirse en esta cohorte:

1. Tener un diagnóstico establecido de Trastorno Raro de la Coagulación (TRC) de uno de los siguientes:

1. Deficiencia de PAI-1

2. Deficiencias de los factores I, II, V, VII, X, XI, XIII

3. Deficiencia combinada de FV y FVIII

4. Deficiencia de plasminógeno

5. Disminución del activador tisular del plasminógeno

6. Afibrinogenemia/hipofibrinogenemia/disfibrinogenemia

7. Púrpura trombocitopénica trombótica o síndrome urémico hemolítico congénito

8. Wiskott-Aldrich

9. Deficiencia de metilentetrahidrofolato reductasa

Exclusion criteria:

Ninguno

Cohorte de hemorragia no especificada

Criterios de inclusión:

Los participantes que cumplan con los siguientes criterios de inclusión podrán inscribirse en esta cohorte:

1. Presentar un fenotipo hemorrágico según lo indicado por una puntuación de la herramienta de evaluación de hemorragias de la ISTH de ≥4 para varones adultos, ≥6 para mujeres adultas o ≥3 para niños menores de 18 años con un diagnóstico desconocido, O

2. Trastorno del tejido conectivo con tendencia al sangrado, según lo indicado por una puntuación de la herramienta de evaluación de sangrado de la ISTH de ≥4 para hombres adultos, ≥6 para mujeres adultas o ≥3 para niños menores de 18 años.

Exclusion criteria:

Ninguno

Cohorte de trombosis/trombofilia

Criterios de inclusión

Los participantes que cumplan con los siguientes criterios de inclusión podrán inscribirse en esta cohorte:

1. Tener antecedentes de trombosis arterial o venosa. 2. Participantes con trombofilia congénita o adquirida conocida, con o sin trombosis.

a. Trombofilias congénitas comunes: i. Deficiencia de proteína C ii. Deficiencia de proteína S iii. Deficiencia de antitrombina iv. Factor V Leiden v. Mutación del gen de la protrombina b. Factores genéticos raros i. Hiperhomocisteinemia c. Factores genéticos indeterminados i. Factor VIII elevado ii. Factor IX elevado iii. Factor XI elevado iv. Lipoproteína (a) elevada d. Trombofilias adquiridas i. Anticoagulante lúpico ii. Anticuerpos anticardiolipina/anticuerpos anti-beta2-glicoproteína iii. Síndrome antifosfolípido

Criterios de exclusión: Trombofilia adquirida secundaria a medicamentos (píldoras anticonceptivas o terapia de reemplazo hormonal), sobrepeso u obesidad, tabaquismo, cáncer, embarazo, cirugía, lesión, inactividad prolongada/reposo en cama, insuficiencia cardíaca, enfermedad inflamatoria intestinal o enfermedad renal.

Cohorte de afecciones hematológicas no neoplásicas

Criterios de inclusión

Los participantes que cumplan con los siguientes criterios de inclusión podrán inscribirse en esta cohorte:

1. Presentar cualquier trastorno hematológico no neoplásico, congénito o adquirido, no incluido en ninguna otra cohorte.

Criterios de exclusión: Ninguno

Selección de participantes por brazo/módulo

Brazo de pacientes no tratados previamente

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de hemofilia A congénita (FVIII <40%) o hemofilia B (FIX <40% o por debajo del límite inferior para la edad)

2. Edad <18 años en el momento de la inscripción

3. El padre, la madre, el tutor legal o el representante legal autorizado (RLA) pueden dar su consentimiento informado.

4. Atención médica establecida en uno de los centros de tratamiento de heridas (CTH) participantes de ATHN Transcends.

5. Exposición a concentrado de factor de coagulación (CFC), plasma fresco congelado (PFC), crioprecipitado y plaquetas de un solo donante <3 días de exposición (DE)

Criterios de exclusión

1. Diagnóstico concomitante con otro trastorno hemorrágico.

2. Antecedentes de un inhibidor positivo confirmado

Módulo INHIBIR

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico de deficiencia grave del factor VIII con un nivel basal de factor VIII <1%. 2. Inicio o plan de inicio de profilaxis con emicizumab o terapia de reemplazo de factor. 3. Exposición a concentrado de factor, plasma fresco congelado (PFC), crioprecipitado y plaquetas de un solo donante ≤3 DE. 4. ≤5 años de edad.

Criterios de exclusión

1. Diagnóstico concomitante con trastorno hemorrágico distinto de la hemofilia A

2. Trastorno inmunitario

3. Antecedentes o presencia de inhibidor del factor VIII. Un inhibidor positivo confirmado se define como dos títulos de inhibidor positivos consecutivos (≥ 0,6 BU) que dan lugar a cambios en las recomendaciones de tratamiento.

Módulo Efanesoctocog alfa (ALTUVIIIO®)

Criterios de inclusión:

1. Capacidad del representante legalmente autorizado del participante potencial (por ejemplo, su padre o tutor legal) para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado, así como una autorización para utilizar información confidencial de salud de conformidad con la normativa nacional y local sobre privacidad de los participantes.

2. Personas con hemofilia A grave con una actividad basal del factor VIII inferior al 1 %. (Si bien los criterios de inclusión para participar en ATHN Transcends incluyen una actividad del factor VIII inferior al 5 %, este módulo propuesto limitará la inscripción a personas con niveles de actividad del factor VIII inferiores al 1 %). Se podrán incluir otros grados de gravedad previa aprobación del investigador principal de ATHN Transcends.

3. Menor de 18 años.

4. Sin antecedentes de un inhibidor del factor VIII positivo confirmado.

5. Sexo asignado al nacer: masculino, femenino o intersexual.

6. Los participantes no deben tener más de tres (3) días de exposición a productos sanguíneos (plasma fresco congelado, crioprecipitado o plaquetas), no más de tres (3) dosis de cualquier concentrado de FVIII que no sea efanesoctocog alfa, y hasta tres (3) dosis de efanesoctocog alfa antes de la inscripción.

7. El investigador principal del sitio confirmó que se han cumplido todos los criterios de inclusión.

Exclusion criteria:

1. No cumple con todos los criterios de inclusión; confirmado por el investigador principal del sitio.

2. Cualquier exposición a productos sanguíneos o productos de reemplazo del factor VIII, excepto según lo descrito en los criterios de inclusión.

3. Antecedentes de pruebas de inhibidores positivas.

4. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad asociadas a la administración de efanesoctocog alfa.

5. Otros trastornos de la coagulación además de la hemofilia A.

6. Cualquier enfermedad grave concurrente clínicamente significativa, como el cáncer, que, en opinión del investigador, haga que el participante no sea apto para participar en el estudio.

7. Tratamiento sistémico concomitante con quimioterapia y/u otros medicamentos inmunosupresores. Se permite el uso de corticosteroides para el tratamiento del asma o el manejo de episodios alérgicos agudos u otros episodios potencialmente mortales, excepto para el tratamiento sistémico con corticosteroides administrado a niños diariamente o en días alternos a dosis > 2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente o > 20 mg/día si la duración es superior a 14 días.

8. Participación simultánea en un estudio clínico intervencionista de fármacos.

9. Ingesta de un medicamento en investigación dentro de los tres (3) meses anteriores a la inclusión en este estudio.

10. Incapacidad para cumplir con los requisitos del estudio.

11. Otras razones no especificadas que, en opinión del investigador, hacen que el participante no sea apto para su inscripción.

Rama de Historia Natural de la Hemofilia

Criterios de inclusión

1. Hemofilia A o B congénita o adquirida de cualquier gravedad con o sin inhibidores que esté recibiendo una terapia actual, un producto sin factor, o para quienes el uso de un producto sin factor sea una posibilidad, O

2. Mujeres de cualquier edad, con estado de portadora congénita de hemofilia A o B confirmado mediante análisis de mutaciones genéticas y cualquier nivel de factor.

Criterios de exclusión

1. Presencia de cualquier trastorno hemorrágico conocido distinto de la hemofilia A o B congénita.

2. Presencia de hemofilia concurrente y un segundo defecto hemostático (no se excluye un nivel bajo de factor de von Willebrand (vWF) sin diagnóstico de enfermedad de von Willebrand).

3. Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con el protocolo del grupo de estudio.

Módulo de Nonacog beta pegol (Rebinyn®)

Criterios de inclusión:

1. Ha proporcionado su consentimiento por escrito y firmado para el módulo de nonacog beta pegol (Rebinyn®) antes de cualquier actividad relacionada con el estudio.

2. Participantes varones, de cualquier edad, con hemofilia B, sin tratamiento previo o con una exposición mínima (hasta 3 dosis diarias definidas) al tratamiento con nonacog beta pegol al momento de la inscripción en el estudio. Se podrán autorizar dosis adicionales según la aprobación del investigador principal de ATHN Transcends.

3. La decisión de iniciar el tratamiento de profilaxis continua con nonacog beta pegol disponible comercialmente ha sido tomada por el/los participante(s)/Representante(s) Legalmente Autorizado(s) (LAR(s)) y el médico tratante antes e independientemente de la decisión de incluir al participante en este estudio.

Exclusion criteria:

1. Participación previa en este estudio. Se entiende por participación el haber dado su consentimiento informado para participar en este estudio.

2. Incapacidad mental, falta de voluntad o barreras lingüísticas que impidan una comprensión o cooperación adecuadas, incluido un diagnóstico o sospecha de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) o trastorno del espectro autista (TEA) a discreción del Investigador Principal.

3. Hipersensibilidad conocida o sospechada al nonacog beta pegol o productos relacionados.

4. Sospecha clínica o presencia de inhibidor del FIX en el momento de la inclusión.

5. Incapacidad o falta de voluntad para someterse a una evaluación neurológica/historial de desarrollo estructurado.

Módulo de emicizumab (Hemlibra®)

Criterios de inclusión:

1. Participante actualmente en tratamiento con emicizumab (Hemlibra®)

2. Actualmente matriculado en el programa de Historia Natural de la Hemofilia de ATHN Transcends.

Exclusion criteria:

1. Incapaz o no dispuesto a cumplir con el protocolo.

Módulo de emergencia

Criterios de inclusión:

1. Hemofilia congénita A o B de cualquier gravedad, con o sin inhibidores, que esté recibiendo una terapia actual, un producto sin factor, o para quienes el uso de un producto sin factor sea una posibilidad.

2. Tener 18 años o más.

3. Hablante de inglés

Exclusion criteria:

1. Presencia de cualquier trastorno hemorrágico conocido distinto de la hemofilia A o B congénita;

2. Presencia de hemofilia concurrente y un segundo defecto hemostático (no se excluye un nivel bajo de factor de von Willebrand (vWF) sin diagnóstico de enfermedad de von Willebrand); y

3. Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con el protocolo del grupo de estudio.

Resultados de la terapia génica para la hemofilia

Criterios de inclusión

1. Hemofilia A o B de cualquier gravedad, con o sin inhibidores, que haya recibido o vaya a recibir un producto de transferencia genética para la hemofilia en los próximos 6 meses.

2. Tener 18 años o más.

3. Capaz de dar su consentimiento informado.

Criterios de exclusión: Ninguno

Módulo etranacogen dezaparvovec (HEMGENIX®)

Criterios de inclusión:

Cohorte de etranacogene dezaparvovec (HEMGENIX®)

1. Tener 18 años o más.

2. Tratamiento con etranacogene dezaparvovec comercial (HEMGENIX®)

3. Haber proporcionado un consentimiento informado por escrito y firmado dentro de los 3 meses anteriores o dentro de los 6 meses posteriores al tratamiento con etranacogene dezaparvovec (HEMGENIX®), o dentro de los 6 meses posteriores al inicio del estudio en el lugar de tratamiento.

Cohorte de profilaxis FIX

1. Tener 18 años o más.

2. Tratamiento con terapia profiláctica contra el factor IX.

3. Ha proporcionado su consentimiento por escrito y firmado en cualquier momento para el estudio ATHN Transcends.

Criterios de exclusión, ambas cohortes:

1. Han recibido tratamiento con etranacogene dezaparvovec en un ensayo clínico antes de su comercialización. Estos pacientes aún pueden participar en el estudio de resultados de terapia génica y sus datos pueden recopilarse para un análisis independiente.

Brazo de Trastornos Plaquetarios Congénitos

Criterios de inclusión

1. Defecto de adhesión plaquetaria

1. Síndrome de Bernard Soulier (receptor GPIb-IX-V defectuoso, adhesión deficiente al vWF)

2. Síndrome velocardiofacial/síndrome de DiGeorge (receptor GPIb-IX-V defectuoso)

3. Enfermedad de von Willebrand de tipo plaquetario (GPIb-IX-V defectuosa, interacción de ganancia de función entre vWF-GP1bα)

2. Defecto de agregación plaquetaria

1. Trombastenia de Glanzmann (Integrina αIIbβ3 defectuosa (GPIIb/IIIa)

2. Defecto de agregación plaquetaria, NOS

3. Defectos en los receptores agonistas

1. Epinefrina

2. ADP

3. Colágeno

4. Tromboxano A2

4. Defectos en la señalización plaquetaria

1. Deficiencia de ciclooxigenasa (mutación PTGS1)

2. Deficiencia de fosfolipasa A2

3. Deficiencia de tromboxano sintasa (mutación TBXAS1)

4. Defecto en la activación de la proteína G (mutación GNAS)

5. Síndrome de Scott (defecto en la translocación de fosfatidilserina)

5. Trastornos de los gránulos plaquetarios

1. Trastorno del depósito de almacenamiento de gránulos densos

* Síndrome de Hermansky-Pudlak

* Síndrome de Chediak-Higashi

* Síndrome de Griscelli

2. Trastorno del depósito de gránulos alfa

* Síndrome de plaquetas grises

* Síndrome de artrogriposis, disfunción renal y colestasis (ARC)

* Trastorno plaquetario de Quebec

* Síndrome de Paris-Trousseau

3. Deficiencia combinada de gránulos alfa delta.

6. Defectos en la estructura del citoesqueleto plaquetario

1. Síndrome de Wiskott-Aldrich

2. Trastornos asociados al gen MYH9 (cadena pesada de miosina)

* Síndrome de May Hegglin

* Síndrome de Fechtner

* Síndrome de Sebastián

* Síndrome de Epstein

3. Otras mutaciones

* Mutaciones de FLNA (Filamina)

* DIAPH1 (Actina y microtúbulos)

* ACTN1 (alfa actinina)

* TPM4 (tropomiosina)

* TUBB1 (tubulina beta)

7. Otras trombocitopenias congénitas

1. Trastornos plaquetarios familiares y predisposición a la LMA (RUNX1)

2. Trombocitopenia ligada al cromosoma X con diseritropoyesis (GATA1)

3. Trombocitopenia amegacariocítica congénita (MPL)

Criterios de exclusión

1. Diagnóstico de la enfermedad de von Willebrand (Cumplir con la definición de vWD o vWF bajo según las directrices internacionales más recientes)

2. Diagnóstico de hemofilia A o hemofilia B (factor VIII o IX ≤ 40%)

Módulo de trombastenia de Glanzmann (GT)

Criterios de inclusión

1. El participante ha firmado el formulario de consentimiento/asentimiento informado.

2. El participante tiene GT confirmado mediante citometría de flujo, agregometría o genética.

3. El participante está dispuesto a realizar los procedimientos del estudio, incluido el seguimiento diario del sangrado durante 3 meses y más tiempo si se le solicita.

4. Los participantes tienen 2 años o más en el momento de dar su consentimiento.

Criterios de exclusión: Ninguno