Resumen

Este ensayo de fase II compara cabozantinib solo y la combinación de cabozantinib y nivolumab con la quimioterapia estándar en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas no escamoso (CPCNP). Cabozantinib puede detener el crecimiento de las células tumorales al bloquear algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento celular. La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales, como nivolumab, puede ayudar al sistema inmunitario del cuerpo a atacar el cáncer e interferir con la capacidad de las células tumorales para crecer y diseminarse. Ramucirumab es un anticuerpo monoclonal que puede interferir con la capacidad de las células tumorales para crecer y diseminarse. Los fármacos quimioterapéuticos, como docetaxel, clorhidrato de gemcitabina, paclitaxel y nab-paclitaxel, actúan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales, ya sea destruyéndolas, impidiendo su división o evitando su diseminación. Administrar cabozantinib solo o en combinación con nivolumab puede ser más eficaz que la quimioterapia estándar en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Edad: 18 años o más

Gender: All

Fecha de inicio: 07/13/2020

Fecha de finalización principal (estimada): 12/31/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/31/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVO PRINCIPAL: I. Determinar si cabozantinib solo, o la combinación de nivolumab y cabozantinib, en comparación con la quimioterapia estándar sola, prolonga la supervivencia libre de progresión (SLP) para esta población de pacientes con CPNM no escamoso. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Determinar la supervivencia global para cada brazo del ensayo. II. Evaluar la mejor tasa de respuesta radiográfica global para cada brazo del ensayo. III. Evaluar y describir el perfil de toxicidad de la monoterapia con cabozantinib y la combinación de nivolumab y cabozantinib en esta población de pacientes con CPNM no escamoso. OBJETIVOS DE IMAGEN EXPLORATORIOS: I. Describir la evaluación de la respuesta tumoral en el momento, la mejor respuesta global, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia global utilizando los criterios convencionales de Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 y los criterios CHOI revisados ​​exploratorios con todas las mediciones realizadas por la revisión central. II. Comparar la supervivencia libre de progresión utilizando las mediciones de evaluación de respuesta de imágenes RECIST1.1 por personal de estudio del sitio con las realizadas por revisión central. OBJETIVO CORRELATIVO EXPLORATORIO: I. Realizar investigación de biomarcadores correlativos en muestras biológicas de tejido y sangre recolectadas dentro de este ensayo. ESQUEMA: PASO 1: Los pacientes son aleatorizados a 1 de 3 brazos. BRAZO A: Los pacientes reciben cabozantinib S-malato oral (PO) una vez al día (QD). Los ciclos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes pueden continuar recibiendo terapia después de la progresión definida por RECIST 1.1 evaluada por el investigador, incluyendo estado clínico y de desempeño estable y tienen potencial para un beneficio clínico continuo. BRAZO B: Los pacientes reciben cabozantinib S-malato PO QD y nivolumab intravenoso (IV) durante 30 minutos el día 1. Los ciclos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes pueden continuar recibiendo terapia después de la progresión definida según RECIST 1.1 evaluada por el investigador, incluyendo un estado clínico y de desempeño estable y tienen potencial para un beneficio clínico continuo. BRAZO C: Los pacientes reciben ramucirumab IV durante 30-60 minutos y docetaxel IV durante 1 hora el día 1, o docetaxel IV durante 1 hora los días 1 y 8, o clorhidrato de gemcitabina IV los días 1 y 8, o paclitaxel IV durante 3 horas el día 1, o nab-paclitaxel IV durante 30 minutos los días 1 y 8. Los ciclos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable y a discreción del médico tratante. PASO 2: Los pacientes en el Brazo C que experimentan progresión de la enfermedad son asignados al Brazo Z. BRAZO Z: Los pacientes reciben cabozantinib S-malato PO QD y nivolumab IV durante 30 minutos el día 1. Los ciclos se repiten cada 21 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes pueden continuar recibiendo terapia tras la progresión definida según los criterios RECIST 1.1, evaluada por el investigador, que incluye un estado clínico y funcional estable y la posibilidad de un beneficio clínico continuo. En todos los grupos, los pacientes se someten a ecocardiogramas (ECO) según indicación clínica, tomografías computarizadas (TC) durante todo el ensayo y extracción de sangre durante el estudio. Tras finalizar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento a los pacientes cada 3 meses durante un máximo de 3 años.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Gender: All

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1): El paciente debe tener ≥ 18 años de edad.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1): El paciente debe tener un carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) no escamoso confirmado histológicamente. Los pacientes con CPCNP no especificado (CPCNP-NE) son elegibles. Los tumores mixtos se clasificarán según el tipo celular predominante. Si hay elementos de células pequeñas, el paciente no es elegible.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1): El paciente debe tener enfermedad metastásica en estadio IVA o IVB (incluye M1a, M1b y M1c), según la octava edición del sistema de clasificación TNM del cáncer de pulmón. También se permite el CPNM metastásico recurrente no apto para terapia curativa (en opinión del investigador tratante).

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1): El tumor del paciente debe ser negativo para mutaciones que confieren sensibilidad a los inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR (TKI) (por ejemplo, como mínimo, negativo para deleciones del exón 19 del EGFR, inserciones del exón 20 del EGFR y mutaciones L858R, L861Q del exón 21) Y negativo para reordenamientos del gen ALK (mediante hibridación in situ con fluorescencia [FISH], secuenciación de próxima generación [NGS] o inmunohistoquímica [IHC]) mediante métodos de análisis clínicos rutinarios certificados por las Enmiendas para la Mejora de los Laboratorios Clínicos (CLIA) o la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Las pruebas de ADN tumoral circulante aprobadas por CLIA o FDA son aceptables como alternativa a las pruebas de tejido.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1): El paciente debe presentar progresión radiográfica y/o clínica (según la evaluación del investigador local) tras una, pero solo una, línea de quimioterapia basada en platino Y una, pero solo una, línea de inmunoterapia previa con inhibidores de puntos de control (anti-PD-1 o PD-L1), ya sea de forma concurrente o secuencial en cualquier orden. Se requiere un mínimo de dos dosis de inmunoterapia previa. Solo se permite una línea de tratamiento previa si los pacientes recibieron quimioterapia e inmunoterapia simultáneamente (los pacientes no pueden recibir quimioterapia posterior con un solo agente), y no se permiten más de dos líneas de tratamiento previas.

* NOTA: Las líneas de tratamiento se definen por la progresión clínica o radiográfica. Para pacientes con CPNM metastásico recurrente tras el tratamiento para CPNM en estadio 1-3, la quimioterapia basada en platino recibida dentro de los 12 meses posteriores a la recurrencia y/o la inmunoterapia recibida dentro de los 6 meses posteriores a la recurrencia cumplirán el requisito de quimioterapia y/o inmunoterapia previas, pero también se permite la administración posterior de más inmunoterapia y/o quimioterapia basada en platino.

* NOTA: Se permite el tratamiento previo con anticuerpos anti-VEGF (p. ej., bevacizumab). Se permite el tratamiento previo con ipilimumab, o con agentes en investigación no excluidos a continuación, en combinación con los tratamientos previos requeridos mencionados anteriormente.

* NOTA: Se permite haber recibido previamente una o dos líneas de terapia dirigida para CPNM positivo para ROS1, RET, MET, BRAF, ERBB2/HER2 o KRAS G12C y no contará para el límite de líneas de terapia. Sin embargo, aún se requiere progresión después de la quimioterapia e inmunoterapia como se indicó anteriormente. Se recomienda encarecidamente a los pacientes con CPNM positivo para ROS1, RET, MET que reciban la terapia dirigida apropiada (como crizotinib, entrectinib, lorlatinib, selpercatinib, pralsetinib, capmatinib, tepotinib u otro agente en investigación, fuera de etiqueta o aprobado dirigido contra CPNM positivo para ROS1, RET o MET) antes de participar y serán estratificados.

* NOTA: No se permite ninguna terapia previa con TKI dirigida predominantemente al VEGFR (como cabozantinib, lenvatinib o sitravantinib), excepto los agentes mencionados anteriormente.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1): El investigador debe documentar el régimen de quimioterapia previsto si su paciente es asignado aleatoriamente al Brazo C (docetaxel y ramucirumab, O quimioterapia con un solo agente: docetaxel, gemcitabina, paclitaxel, nab-paclitaxel). El paciente no debe haber recibido previamente el agente quimioterapéutico seleccionado para la enfermedad metastásica.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1): Cualquier quimioterapia previa (según el esquema de administración) debe haberse completado en un tiempo igual o superior a los siguientes antes de la aleatorización:

* La terapia oral dirigida aprobada por la FDA debe completarse al menos 1 semana antes.

* La quimioterapia y/o la inmunoterapia deben haberse completado al menos 2 semanas antes.

* Los agentes de investigación previos deben haberse completado al menos 4 semanas antes.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1): Se permite la radioterapia previa con un período de lavado de 2 semanas antes de la aleatorización. El paciente no debe recibir ningún tratamiento sistémico con radionúclidos dentro de las 6 semanas previas a la aleatorización. El paciente no debe tener ninguna complicación clínicamente relevante en curso derivada de la radioterapia previa.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1): Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación (a juicio del médico tratante) son elegibles para este ensayo.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1): Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos (como antraciclinas o terapia con anticuerpos dirigidos contra HER2, pero no terapia previa con inhibidores de puntos de control), deben tener una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegibles para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o superior.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1): El paciente debe tener un estado funcional de 0 a 1 según el Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG).

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): El paciente debe haber cumplido los criterios de elegibilidad descritos anteriormente.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): El paciente debe tener una enfermedad medible según lo definido por RECIST v1.1. Las mediciones deben obtenerse dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización/registro.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): El paciente debe haberse recuperado hasta alcanzar un grado igual o inferior a las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo, a menos que las toxicidades no sean clínicamente significativas y/o estén estables con terapia de apoyo (según lo determine el médico tratante).

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (obtenido dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización)

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS BRAZOS DE TRATAMIENTO): Plaquetas >= 100.000/mcL (obtenidas dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización)

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Hemoglobina >= 9 g/dL (obtenida dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización)

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS BRAZOS DE TRATAMIENTO): Bilirrubina total =\< 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN) (para pacientes con enfermedad de Gilbert, la bilirrubina total debe ser =\< 3 x LSN) (obtenido dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización)

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS BRAZOS DE TRATAMIENTO): Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el límite superior de la normalidad (obtenido en las 2 semanas previas a la aleatorización)

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS BRAZOS DE TRATAMIENTO): Creatinina =\< 1,5 x LSN O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) o medido >= 50 mL/min/1,73 m² (normalizado a la superficie corporal [SC]) para pacientes con niveles de creatinina superiores a 1,5 veces el valor normal institucional de creatinina =< 1,5 veces el límite superior normal o aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min/1,73 m² (obtenido dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización)

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Las pacientes no deben estar embarazadas ni en período de lactancia debido a los efectos desconocidos de cabozantinib y nivolumab en el desarrollo humano y al riesgo potencial de eventos adversos en lactantes con los regímenes de tratamiento utilizados.

* Todas las pacientes en edad fértil deben someterse a un análisis de sangre o de orina dentro de los 14 días previos a la aleatorización/registro para descartar un embarazo.

* Una paciente con potencial reproductivo es cualquier persona, independientemente de su orientación sexual o de si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumpla los siguientes criterios: 1) haya tenido la menarquia en algún momento, 2) no se haya sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral; o 3) no haya estado en la posmenopausia natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta el potencial reproductivo) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, haya tenido la menstruación en algún momento en los 24 meses consecutivos anteriores).

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes no deben tener intención de concebir ni de engendrar hijos utilizando métodos anticonceptivos aceptados y eficaces, ni abstenerse de tener relaciones sexuales durante el tiempo que dure su participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento en el estudio.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes no deben haber presentado hemorragia gastrointestinal clínicamente significativa en los 6 meses previos a la aleatorización.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes no deben haber tenido hemorragia pulmonar o hemoptisis de ≥ 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja en los 3 meses anteriores a la aleatorización.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes no deben haber presentado neumonitis activa inducida por fármacos en los 3 meses previos a la aleatorización. Los pacientes con neumonitis inmunomediada previa de grado 3 o 4 no son elegibles, independientemente del período de tiempo.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS BRAZOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes no deben tener evidencia radiográfica actual de tumor que invada un vaso sanguíneo principal, evidencia de cavitación tumoral > 1 cm, evidencia de tumor que invada el tracto gastrointestinal (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial principal.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes no deben tener enfermedad de úlcera péptica, síndrome de malabsorción conocido, obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica dentro de los 3 meses anteriores a la aleatorización.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes no deben haber tenido fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 6 meses previos a la aleatorización.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes no deben tener una infección de grado 3 o superior, ni una infección que requiera tratamiento sistémico intravenoso en los 14 días previos a la aleatorización. Los pacientes deben haber suspendido los antibióticos en el momento de la aleatorización.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes no deben tener heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatricen en los 28 días previos a la aleatorización.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes no deben tener antecedentes de trasplante de órganos.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes no deben tener hipotiroidismo sintomático no tratado concomitante.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes no deben tener antecedentes de cirugía mayor en los 3 meses previos a la aleatorización, cirugía menor en los 28 días previos a la aleatorización, otros procedimientos menores en los 7 días previos a la aleatorización, o complicaciones clínicamente relevantes en curso derivadas de procedimientos previos.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes no deben presentar hipertensión no controlada concomitante, definida como presión arterial (PA) sostenida > 160 mm Hg sistólica o > 100 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes no deben haber tenido angina de pecho inestable, arritmias cardíacas clínicamente significativas, accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio [AIT]) o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la aleatorización.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes no deben tener un diagnóstico de trombosis venosa profunda/embolia pulmonar (TVP/EP) dentro de los 6 meses anteriores a la aleatorización, a menos que estén estables, asintomáticos y hayan recibido tratamiento con heparina de bajo peso molecular (HBPM) o un anticoagulante oral permitido durante al menos 7 días antes de la aleatorización.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): El paciente no debe estar recibiendo anticoagulantes (es decir, warfarina, aspirina, clopidogrel) excepto:

* Se permite el uso profiláctico de aspirina en dosis bajas (100 mg por vía oral al día o menos) y/o heparina de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas.

* Se permiten dosis terapéuticas de heparina de bajo peso molecular (HBPM) o inhibidores directos del factor Xa específicos (rivaroxabán, edoxabán o apixabán) en pacientes sin metástasis cerebrales no tratadas que estén recibiendo una dosis estable 7 días antes de la aleatorización del estudio y sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas derivadas del régimen de anticoagulación o del tumor.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): El paciente no debe recibir inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona (dosis diaria > 1 mg), fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital y hierba de San Juan) en los 7 días previos a la aleatorización.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS BRAZOS DE TRATAMIENTO): El paciente debe tener un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) =\< 500 ms dentro de los 28 días previos a la aleatorización del Paso 1

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): El paciente debe poder tragar comprimidos.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS BRAZOS DE TRATAMIENTO): El paciente no debe estar recibiendo tratamiento sistémico continuo con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 7 días previos a la aleatorización, con las siguientes excepciones:

* Esteroides inhalados o tópicos y dosis de reemplazo suprarrenal =\< Se permite una dosis diaria equivalente a 10 mg de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

* Los pacientes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con mínima absorción sistémica).

* Se permiten dosis de reemplazo fisiológicas de corticosteroides sistémicos, si < 10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un ciclo breve de corticosteroides para profilaxis (p. ej., alergia al medio de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (p. ej., reacción de hipersensibilidad retardada causada por un alérgeno de contacto).

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS BRAZOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes con metástasis cerebrales son elegibles de la siguiente manera:

* Las metástasis cerebrales tratadas previamente deben haber sido tratadas con radiación > 2 semanas antes de la aleatorización o con cirugía > 3 meses antes de la aleatorización O

* Se permiten las metástasis cerebrales no tratadas (activas) si son clínicamente asintomáticas, \< 1 cm, no hemorrágico, el paciente no está recibiendo anticoagulación sistémica y el investigador cree que es poco probable que se requiera un tratamiento específico del sistema nervioso central (SNC) durante los primeros 3 meses del tratamiento del estudio.

* NOTA: No se permite la enfermedad leptomeníngea sintomática.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS BRAZOS DE TRATAMIENTO): El paciente no debe tener una enfermedad autoinmune activa conocida ni antecedentes conocidos de enfermedad autoinmune cuya recurrencia pueda afectar la función de órganos vitales o requerir tratamiento inmunosupresor, incluidos corticosteroides sistémicos (por ejemplo, enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunitario, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune, síndrome de Guillain-Barré, etc.).

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) deben estar recibiendo una terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes con antecedentes conocidos de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) deben tener carga viral del VHB indetectable en el momento de la aleatorización (se permite la terapia supresora, si está indicada).

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): Los pacientes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber recibido tratamiento y haberse curado. Los pacientes con infección por VHC que actualmente reciben tratamiento son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable en el momento de la aleatorización.

* ALEATORIZACIÓN (PASO 1 - TODOS LOS GRUPOS DE TRATAMIENTO): El paciente no debe haber tenido ninguna reacción alérgica previa ni hipersensibilidad a los componentes del fármaco en estudio o a fármacos relacionados (inhibidores de la tirosina quinasa de molécula pequeña con múltiples dianas o anticuerpos monoclonales inhibidores de puntos de control).

* PASO 2 (BRAZO DE CRUCE Z): El paciente debe haber cumplido con todos los requisitos de elegibilidad para el Paso 1 al momento de registrarse para el Paso 1 para ser elegible para el Paso 2.

* PASO 2 (BRAZO Z DE CRUCE): El paciente debe presentar progresión radiográfica de la enfermedad según los criterios RECIST después de ≥ 2 ciclos de terapia en el Brazo C. La exploración que muestre la progresión debe haberse realizado dentro de las 6 semanas previas al registro del Paso 2.

* PASO 2 (BRAZO DE CRUCE Z): El paciente no debe haber recibido tratamiento anticancerígeno ni haberse sometido a procedimientos quirúrgicos mayores entre el Paso 1 y el Paso 2, excepto radioterapia paliativa que se haya completado al menos 1 semana antes de la inscripción en el Paso 2.

* PASO 2 (BRAZO DE CRUCE Z): Es posible que el paciente no tenga progresión del sistema nervioso central, pero se permite que los pacientes con enfermedad del SNC estable

* PASO 2 (BRAZO DE CRUCE Z): El paciente debe tener un estado funcional ECOG de 0 a 2.

* PASO 2 (BRAZO DE CRUCE Z): El paciente debe haberse recuperado hasta alcanzar un grado igual o inferior a las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo, a menos que el/los evento(s) adverso(s) no sean clínicamente significativos y/o se encuentren estables con terapia de apoyo (según lo determine el médico tratante).

* PASO 2 (BRAZO DE CRUCE Z): Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/mcL (obtenido dentro de las 2 semanas previas a la inscripción en el Paso 2)

* PASO 2 (BRAZO DE CRUCE Z): Plaquetas >= 100.000/mcL (obtenidas dentro de las 2 semanas previas a la inscripción en el Paso 2)

* PASO 2 (BRAZO DE CRUCE Z): Hemoglobina >= 9 g/dL (obtenida dentro de las 2 semanas previas a la inscripción en el Paso 2)

* PASO 2 (BRAZO DE CRUCE Z): Bilirrubina total =\< 1,5 x LSN institucional (para pacientes con enfermedad de Gilbert, la bilirrubina total debe ser =\< 3 x LSN) (obtenido dentro de las 2 semanas previas a la inscripción en el Paso 2)

* PASO 2 (BRAZO DE CRUCE Z): AST(SGOT) y ALT(SGPT) =\< 2,5 veces el LSN (obtenido dentro de las 2 semanas previas a la inscripción en el Paso 2)

* PASO 2 (BRAZO DE CRUCE Z): Creatinina =\< 1,5 x LSN O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) o medido >= 50 mL/min/1,73 m² (normalizado a la superficie corporal) para pacientes con niveles de creatinina superiores a 1,5 veces el valor normal institucional de creatinina = < 1,5 veces el límite superior normal o aclaramiento de creatinina >= 50 ml/min/1,73 m² (obtenido dentro de las 2 semanas previas a la inscripción en el Paso 2)

* PASO 2 (BRAZO DE CRUCE Z): El paciente debe tener un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) =\< 500 ms dentro de los 28 días previos al registro del Paso 2

* PASO 2 (BRAZO DE CRUCE Z): El paciente no debe tener ninguna enfermedad intercurrente ni complicación de la enfermedad que, a juicio del investigador, limitaría la capacidad de tolerar de forma segura la combinación de cabozantinib y nivolumab.

* PASO 2 (BRAZO DE CRUCE Z): La paciente no debe estar embarazada ni en período de lactancia debido a los efectos desconocidos de cabozantinib y nivolumab en el desarrollo humano y al riesgo potencial de eventos adversos en lactantes con los regímenes de tratamiento que se estén utilizando.

* Todas las pacientes en edad fértil deben someterse a un análisis de sangre o de orina dentro de los 14 días previos a la inscripción en el Paso 2 para descartar el embarazo.

* Una paciente con potencial reproductivo es cualquier persona, independientemente de su orientación sexual o de si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumpla los siguientes criterios: 1) haya tenido la menarquia en algún momento, 2) no se haya sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral; o 3) no haya estado en la posmenopausia natural (la amenorrea después de la terapia contra el cáncer no descarta el potencial reproductivo) durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, haya tenido la menstruación en algún momento en los 24 meses consecutivos anteriores).

* PASO 2 (BRAZO CRUZADO Z): Los pacientes no deben tener intención de concebir ni de engendrar hijos utilizando métodos anticonceptivos aceptados y eficaces, ni abstenerse de tener relaciones sexuales durante el tiempo que dure su participación en el estudio y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento en el estudio.