Resumen

Este ensayo pediátrico MATCH de fase II estudia la eficacia de ivosidenib en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos, incluidos tumores del sistema nervioso central, linfomas y trastornos histiocíticos que no han respondido (refractarios) o que han reaparecido (recurrentes) tras un tratamiento previo y que presentan alteraciones genéticas (mutaciones) en el gen IDH (isocitrato deshidrogenasa) 1. Ivosidenib podría bloquear el crecimiento de células cancerosas con cambios genéticos específicos en una importante vía de señalización denominada vía IDH.

Edad: de 12 meses a 21 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 07/20/2020

Fecha de finalización principal (estimada): 03/31/2025

Fecha estimada de finalización del estudio: 05/09/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVO PRINCIPAL: I. Determinar la tasa de respuesta objetiva (TRO; respuesta completa + respuesta parcial) en pacientes pediátricos tratados con AG-120 (ivosidenib) con tumores sólidos avanzados (incluidos tumores del sistema nervioso central [SNC]), linfomas o trastornos histiocíticos que presentan alteraciones genéticas activadoras en la vía IDH1. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Estimar la supervivencia libre de progresión en pacientes pediátricos tratados con AG-120 (ivosidenib) con tumores sólidos avanzados (incluidos tumores del SNC), linfomas o trastornos histiocíticos que presentan alteraciones genéticas activadoras en la vía IDH1. II. Obtener información sobre la tolerabilidad de AG-120 (ivosidenib) en niños y adolescentes con cáncer recidivante o refractario. III. Proporcionar estimaciones preliminares de la farmacocinética y farmacodinámica de AG-120 (ivosidenib) en niños y adolescentes con cáncer recidivante o refractario. OBJETIVOS EXPLORATORIOS: I. Evaluar otros biomarcadores como predictores de respuesta a AG-120 (ivosidenib) y, específicamente, si los tumores que albergan diferentes mutaciones de sentido erróneo o fusiones mostrarán una respuesta diferencial al tratamiento con AG-120 (ivosidenib). II. Explorar enfoques para el perfilado de cambios en la genómica tumoral a lo largo del tiempo mediante la evaluación del ácido desoxirribonucleico (ADN) tumoral circulante. ESQUEMA: Los pacientes reciben ivosidenib por vía oral (VO) una vez al día (QD). Los ciclos se repiten cada 28 días durante un máximo de 2 años en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos periódicamente.

Criterios de elegibilidad

Edad: de 12 meses a 21 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* El paciente debe haberse inscrito en APEC1621SC (NCT03155620) y se le debe haber asignado un tratamiento para MATCH con APEC1621K en función de la presencia de una mutación tratable según se define en APEC1621SC.

* Los pacientes deben tener \>= más de 12 meses y =\< Tener 21 años de edad al momento de inscribirse en el estudio.

* Los pacientes deben tener una superficie corporal >= 0,78 m² al momento de la inscripción.

* Los pacientes deben ser capaces de tragar comprimidos enteros.

* Los pacientes deben presentar enfermedad radiográficamente medible al momento de la inscripción en el estudio. Los pacientes con neuroblastoma que no presentan enfermedad medible, pero sí enfermedad evaluable mediante la prueba de metaiodobenzilguanidina (MIBG), son elegibles. La enfermedad medible en pacientes con afectación del SNC se define como cualquier lesión de al menos 10 mm en una dimensión en imágenes de resonancia magnética (RM) o tomografía computarizada (TC) estándar.

* Nota: Lo siguiente no se considera una enfermedad medible:

* Acumulaciones de líquido malignas (por ejemplo, ascitis, derrames pleurales)

* Infiltración de médula ósea, excepto la detectada mediante gammagrafía con MIBG para neuroblastoma.

* Lesiones detectadas únicamente mediante estudios de medicina nuclear (por ejemplo, gammagrafía ósea, con galio o tomografía por emisión de positrones [PET]), excepto en el caso del neuroblastoma, como se indica.

* Elevación de marcadores tumorales en plasma o líquido cefalorraquídeo (LCR).

* Lesiones previamente irradiadas que no han mostrado una progresión clara después de la radiación.

* Lesiones leptomeníngeas que no cumplen con los requisitos de medición de los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.

* Karnofsky \>= 50% para pacientes \> 16 años de edad y Lansky \>= 50 para pacientes =\< 16 años de edad. Nota: Los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben haber permanecido relativamente estables durante al menos 7 días antes de su inclusión en el estudio. Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis, pero que se desplazan en silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de la evaluación del rendimiento.

* Los pacientes deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de todas las terapias anticancerígenas previas y deben cumplir con la siguiente duración mínima desde la terapia anticancerígena previa antes de la inscripción. Si después del plazo requerido se cumplen los criterios de elegibilidad numéricos, por ejemplo, los criterios de recuento sanguíneo, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente.

* Quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos con efectos mielosupresores conocidos. ≥ 21 días después de la última dosis de quimioterapia citotóxica o mielosupresora (42 días si se administró nitrosourea previamente).

* Agentes anticancerígenos que no se sabe que sean mielosupresores (por ejemplo, no asociados con una reducción del recuento de plaquetas o del recuento absoluto de neutrófilos [RAN]): >= 7 días después de la última dosis del agente

* Anticuerpos: Deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo, y la toxicidad relacionada con la terapia de anticuerpos previa debe haberse recuperado a grado =\< 1

* Corticosteroides: Si se utilizan para modificar eventos adversos inmunológicos relacionados con una terapia previa, deben haber transcurrido al menos 14 días desde la última dosis de corticosteroide.

* Factores de crecimiento hematopoyético: ≥ 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., pegfilgrastim) o 7 días para un factor de crecimiento de acción corta. Para los factores de crecimiento que presentan efectos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días posteriores a la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los efectos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el responsable del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio.

* Interleucinas, interferones y citocinas (distintas de los factores de crecimiento hematopoyético): \>= 21 días después de la finalización de las interleucinas, interferones o citocinas (distintas de los factores de crecimiento hematopoyético)

* Infusiones de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

* Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o células madre, o cualquier infusión de células madre, incluida la infusión de linfocitos del donante (DLI) o la infusión de refuerzo: >= 84 días después de la infusión y sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

* Infusión de células madre autólogas, incluida la infusión de refuerzo: \>= 42 días

* Terapia celular: \>= 42 días después de la finalización de cualquier tipo de terapia celular (por ejemplo, células T modificadas, células asesinas naturales [NK], células dendríticas, etc.)

* Radioterapia (XRT)/irradiación de haz externo, incluidos los protones: >= 14 días después de la XRT local; >= 150 días después de la irradiación corporal total (TBI), la XRT craneoespinal o si la radiación llega a >= 50% de la pelvis; >= 42 días si se trata de otra radiación sustancial de la médula ósea (BM).

* Nota: Es posible que no se administre radiación al/los sitio(s) tumoral(es) de "enfermedad medible" que se utilizan para monitorizar la respuesta al tratamiento subprotocolo.

* Terapia con radiofármacos (por ejemplo, anticuerpo radiomarcado, 131I-MIBG): >= 42 días después de la administración sistémica de la terapia con radiofármacos.

* Los pacientes no deben haber estado expuestos previamente a AG-120 (ivosidenib) ni a otros inhibidores de IDH1.

* Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 1000/mm³ (dentro de los 7 días previos a la inscripción).

* Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea: recuento de plaquetas >= 100.000/mm³ (independiente de transfusiones, definido como no haber recibido transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción).

* Los pacientes con metástasis en la médula ósea conocida podrán participar en el estudio siempre que cumplan con el recuento sanguíneo requerido (podrán recibir transfusiones siempre que no presenten resistencia conocida a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas). Estos pacientes no serán evaluables para toxicidad hematológica.

* Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) radioisotópica ≥ 70 ml/min/1,73 m² (dentro de los 7 días previos a la inscripción), o

* Un nivel de creatinina sérica basado en la edad/sexo (dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Edad de 1 a < 2 años, creatinina sérica máxima (mg/dL) hombres 0,6, mujeres 0,6

* Edad de 2 años a < 6 años, creatinina sérica máxima (mg/dL) hombres 0,8, mujeres 0,8

* Edad de 6 años a < 10 años, creatinina sérica máxima (mg/dL) hombres 1, mujeres 1

* Edad de 10 años a < 13 años, creatinina sérica máxima (mg/dL): hombres 1,2, mujeres 1,2

* Edad de 13 años a < 16 años, creatinina sérica máxima (mg/dL): hombres 1,5, mujeres 1,4

* Edad ≥ 16 años, creatinina sérica máxima (mg/dL): hombres 1,7, mujeres 1,4

* Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =\< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad (dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) =\< 135 U/L. (Para los fines de este estudio, el límite superior normal de la SGPT es de 45 U/L) (dentro de los 7 días previos a la inscripción).

* Albúmina sérica ≥ 2 g/dL (dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Intervalo QT corregido (QTc) =\< 450 milisegundos (dentro de los 7 días previos a la inscripción)

* Nota: Los pacientes deben evitar la medicación concomitante que se sabe o se sospecha que prolonga el intervalo QTc o causa Torsades de Pointes. Los pacientes que reciben medicamentos que prolongan el QTc son elegibles si el medicamento es necesario y no hay alternativas disponibles.

* Los pacientes con trastorno convulsivo pueden ser incluidos si están tomando anticonvulsivos y están bien controlados.

* Los trastornos del sistema nervioso (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] versión [v]5.0) resultantes de una terapia previa deben ser =\< grado 2, con la excepción de la disminución del reflejo tendinoso (DTR). Cualquier grado de DTR es elegible.

* Todos los pacientes y/o sus padres o representantes legales autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las directrices institucionales.

Criterios de exclusión:

Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos, ya que aún no se dispone de información sobre toxicidad fetal o teratogénica en humanos. Se deben realizar pruebas de embarazo a las niñas que hayan tenido la menarquia. Los hombres o mujeres en edad reproductiva no podrán participar a menos que hayan aceptado utilizar un método anticonceptivo no hormonal eficaz durante el tratamiento del estudio y durante al menos un mes después de la última dosis de AG-120 (ivosidenib). Dado que AG-120 (ivosidenib) puede disminuir las concentraciones de anticonceptivos hormonales, estos no se consideran un método anticonceptivo eficaz cuando se administran conjuntamente con AG-120 (ivosidenib).

* Los pacientes que reciben corticosteroides y que no hayan estado con una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles. Si se utiliza para modificar eventos adversos inmunológicos relacionados con una terapia previa, deben haber transcurrido al menos 14 días desde la última dosis de corticosteroide.

* Los pacientes que actualmente estén recibiendo otro fármaco en investigación no son elegibles.

* Los pacientes que actualmente reciben otros agentes anticancerígenos no son elegibles.

* Los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.

* Los pacientes que actualmente reciben fármacos que son inductores potentes o inhibidores moderados a potentes del CYP3A4 no son elegibles. Se deben evitar los inductores potentes o los inhibidores moderados a potentes del CYP3A4 desde 14 días antes de la inscripción hasta el final del estudio. Nota: Se permiten los fármacos antiepilépticos inductores del CYP3A4 y la dexametasona para tumores o metástasis del SNC, en dosis estables. Además, los pacientes que reciben sustratos sensibles o de estrecho margen terapéutico del CYP3A4 no son elegibles.

* Los pacientes con antecedentes de leucoencefalopatía multifocal progresiva no son elegibles.

* Los pacientes que tengan una infección no controlada no son elegibles.

* Los pacientes que hayan recibido un trasplante previo de órgano sólido no son elegibles.

* Los pacientes que, a juicio del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de monitorización de seguridad del estudio no son elegibles.