Resumen

Este ensayo de fase II estudia la eficacia de la combinación de dabrafenib y trametinib tras la radioterapia en niños y adultos jóvenes con glioma de alto grado que presentan una mutación genética denominada BRAF V600. La radioterapia utiliza rayos de alta energía para destruir las células tumorales y reducir el tamaño de los tumores. Dabrafenib y trametinib pueden detener el crecimiento de las células tumorales al bloquear BRAF y MEK, respectivamente, enzimas esenciales para su crecimiento. La administración conjunta de dabrafenib y trametinib tras la radioterapia podría ser más eficaz que los tratamientos utilizados anteriormente en pacientes con glioma de alto grado con mutación BRAF V600 de reciente diagnóstico.

Edad: De 3 a 25 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 02/20/2020

Fecha de finalización principal (estimada): 09/30/2027

Fecha estimada de finalización del estudio: 09/30/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVO PRINCIPAL: I. Estimar la distribución de la supervivencia libre de eventos (SLE) para pacientes recién diagnosticados con glioma de alto grado (HGG) con mutación BRAF\^V600 sin mutaciones H3 K27M, excluyendo el xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico (aPXA) y el ganglioglioma anaplásico (aGG), tratados con radioterapia seguida de una combinación de mantenimiento de mesilato de dabrafenib (dabrafenib) y dimetilsulfóxido de trametinib (trametinib), y comparar esta SLE con controles históricos contemporáneos. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Describir la distribución de la supervivencia global (SG) para pacientes recién diagnosticados con HGG con mutación BRAF\^V600 sin mutaciones H3 K27M, excluyendo aPXA y aGG, tratados con radioterapia seguida de una combinación de mantenimiento de dabrafenib y trametinib. II. III. Describir la distribución de la SLE y la supervivencia global (SG) para pacientes recién diagnosticados con aPXA y aGG con mutación BRAF\^V600E sin mutaciones H3 K27M tratados con radioterapia seguida de una combinación de mantenimiento de dabrafenib y trametinib. III. Describir la distribución de la SLE y la supervivencia global (SG) para pacientes recién diagnosticados con HGG con mutación BRAF\^V600E, incluyendo aPXA y aGG con mutaciones H3 K27M tratados con radioterapia seguida de una combinación de mantenimiento de dabrafenib y trametinib. IV. Definir y evaluar las toxicidades de la terapia combinada con dabrafenib y trametinib después de la radioterapia en pacientes recién diagnosticados con HGG. OBJETIVO EXPLORATORIO: I. Almacenar muestras de tumores y fluidos corporales (sangre, orina y líquido cefalorraquídeo) para estudios futuros. ESQUEMA: Los pacientes reciben radioterapia local estandarizada (RT) 5 días a la semana (lunes a viernes) durante 6-7 semanas. Cuatro semanas después de finalizar la RT, los pacientes reciben mesilato de dabrafenib por vía oral (PO) dos veces al día (BID) y dimetilsulfóxido de trametinib por vía oral (PO) una vez al día (QD) durante los días 1-28 de cada ciclo. El tratamiento se repite cada 28 días durante un máximo de 24 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a una resonancia magnética (RM) al inicio, el día 1 de los ciclos 1, 3, 5, 7, 11, 14, 17, 20 y 23 durante el tratamiento, luego en el momento de la recaída, cada 3 meses durante el año 1, cada 4 meses durante el año 3, cada 6 meses durante el año 3 y anualmente durante los años 4-5. Los pacientes también pueden someterse a una punción lumbar para análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR) durante el tratamiento. Los pacientes también se someten a la extracción de sangre durante el estudio. Tras finalizar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes en caso de recaída de la enfermedad, cada 3 meses durante el primer año, cada 4 meses durante el segundo año, cada 6 meses durante el tercer año y, posteriormente, anualmente durante los años 4 y 5.

Criterios de elegibilidad

Edad: De 3 a 25 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* EVALUACIÓN DE ELEGIBILIDAD PREVIA A LA INSCRIPCIÓN: Los pacientes deben ser =\< Tener 25 años de edad al momento de inscribirse en la evaluación de elegibilidad previa a la inscripción de APEC14B1 Parte A CNS/HGG.

* Nota: Este rango de edad requerido se aplica a la evaluación de elegibilidad previa a la inscripción para todos los pacientes con gliomas de alto grado. Los protocolos de tratamiento individuales pueden tener criterios de edad diferentes.

* EVALUACIÓN DE ELEGIBILIDAD PREVIA A LA INSCRIPCIÓN: Se sospecha que el paciente tiene un glioma de alto grado (HGG) localizado de diagnóstico reciente, excluyendo la enfermedad metastásica.

* EVALUACIÓN DE ELEGIBILIDAD PREVIA A LA INSCRIPCIÓN: El paciente y/o sus padres o tutores legales han firmado el consentimiento informado para la evaluación de elegibilidad en APEC14B1 Parte A.

* EVALUACIÓN DE ELEGIBILIDAD PREVIA A LA INSCRIPCIÓN: Las muestras obtenidas en el momento de la biopsia diagnóstica o la cirugía deben enviarse a través de APEC14B1 lo antes posible (ASAP), preferiblemente dentro de los 5 días calendario posteriores al procedimiento.

* Nota: Consulte el Manual de Procedimientos de APEC14B1 para obtener una lista completa de instrucciones detalladas para la presentación de los materiales requeridos y los detalles de envío.

* Los pacientes deben tener \>= 3 años y =\< Tener 25 años de edad al momento de la inscripción.

* Los pacientes deben tener su elegibilidad confirmada mediante revisiones rápidas de patología central y detección molecular realizadas en APEC14B1:

* Glioma de alto grado recién diagnosticado con mutación BRAF\^V600

* Resultados para H3 K27M mediante inmunohistoquímica (IHC) o secuenciación

* Glioma de alto grado confirmado histológicamente (grado III o IV de la Organización Mundial de la Salud [OMS]), que incluye, entre otros: astrocitoma anaplásico (AA), xantoastrocitoma pleomórfico anaplásico (aPXA), gangliogliomas anaplásicos (aGG), glioblastoma (GB) y astrocitoma de alto grado no especificado (NOS).

Los pacientes deben contar con una verificación histológica de un diagnóstico de glioma de alto grado. Se debe realizar una citología del líquido cefalorraquídeo mediante punción lumbar si está clínicamente indicada y se determina que es segura antes de la inclusión en el estudio. Si la citología resulta positiva, se considerará que el paciente tiene enfermedad metastásica y, por lo tanto, no será elegible.

* Se debe obtener una resonancia magnética cerebral preoperatoria y postoperatoria con y sin contraste, así como una resonancia magnética de columna vertebral basal con contraste, antes de la inscripción. El requisito de la resonancia magnética postoperatoria se exime para los pacientes que solo se someten a una biopsia. Si la resonancia magnética de columna vertebral es positiva, se considerará que el paciente tiene enfermedad metastásica y no será elegible.

* Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2. Utilice Karnofsky para pacientes > 16 años de edad y Lansky para pacientes = 16 años de edad. 16 años de edad.

* Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 1000/µL (dentro de los 7 días previos a la inscripción).

* Recuento de plaquetas >= 100.000/µL (independientemente de transfusiones) (dentro de los 7 días previos a la inscripción).

* Hemoglobina \>= 8,0 g/dL (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos \[RBC\]) (dentro de los 7 días previos a la inscripción).

* Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) radioisotópica >= 70 mL/min/1,73 m² (dentro de los 7 días previos a la inscripción) o

* Un nivel de creatinina sérica basado en la edad/sexo de la siguiente manera (dentro de los 7 días previos a la inscripción):

* Edad de 3 años a < 6 años (Hombres 0,8 mg/dL, Mujeres 0,8 mg/dL)

* Edad de 6 años a < 10 años (Hombres 1 mg/dL, Mujeres 1 mg/dL)

* Edad de 10 años a < 13 años (Hombres 1,2 mg/dL, Mujeres 1,2 mg/dL)

* Edad de 13 años a < 16 años (Hombres 1,5 mg/dL, Mujeres 1,4 mg/dL)

* Edad >= 16 años (Hombres 1,7 mg/dL, Mujeres 1,4 mg/dL)

* Los valores umbral de creatinina en esta tabla se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la TFG utilizando datos de longitud y estatura infantil publicados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC).

* Bilirrubina total =\< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad (dentro de los 7 días previos a la inscripción), y

* Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) =\< 135 U/L (dentro de los 7 días previos a la inscripción). Para los fines de este estudio, el límite superior normal (LSN) para la SGPT es de 45 U/L.

* Los pacientes con un trastorno convulsivo pueden ser incluidos en el estudio si sus convulsiones están bien controladas con anticonvulsivos no inductores de enzimas permitidos en este estudio.

* Los pacientes deben estar inscritos y el tratamiento según el protocolo debe comenzar a más tardar 31 días después de la cirugía definitiva (día 0). Si solo se realizó una biopsia, la fecha de la biopsia se considerará la fecha de la cirugía definitiva. Para los pacientes que se sometieron a una biopsia o resección incompleta al momento del diagnóstico, seguida de una cirugía adicional, la fecha de la última resección se considerará la fecha de la cirugía definitiva.

* Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

* Se excluirá a los pacientes con tumores intrínsecos del tronco encefálico o tumores primarios de la médula espinal.

* Se excluirá a los pacientes con enfermedad metastásica (definida como diseminación en el neuroeje, ya sea por imágenes o por citología).

* Los pacientes no deben haber recibido ninguna terapia previa dirigida al tumor, incluyendo quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o trasplante de médula ósea para el tratamiento de HGG, excepto intervención quirúrgica y/o corticosteroides.

* Tratamiento previo con dabrafenib u otro inhibidor de RAF, trametinib u otro inhibidor de MEK, o un inhibidor de ERK.

* Pacientes con antecedentes de una neoplasia maligna con mutación RAS activadora confirmada.

* Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la de dabrafenib, trametinib y sus excipientes.

* Condiciones médicas no controladas (por ejemplo, diabetes mellitus, hipertensión, enfermedad hepática o infección no controlada), condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo; o falta de voluntad o incapacidad para seguir los procedimientos requeridos en el protocolo.

* Presencia de enfermedad gastrointestinal (GI) activa u otra afección (por ejemplo, resección del intestino delgado o del intestino grueso) que interfiera significativamente con la absorción de medicamentos.

* Antecedentes de infección por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C (se pueden incluir pacientes con evidencia de laboratorio de eliminación del virus de la hepatitis B y/o del virus de la hepatitis C).

* Antecedentes o diagnóstico actual de enfermedad cardíaca que indique un riesgo significativo para la seguridad de los pacientes que participan en el estudio, como enfermedad cardíaca no controlada o significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

* Infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses);

* Insuficiencia cardíaca congestiva no controlada;

* Angina inestable (en los últimos 6 meses);

* Arritmias cardíacas clínicamente significativas (sintomáticas) o conocidas, no controladas (por ejemplo, taquicardia ventricular sostenida y bloqueo auriculoventricular [AV] de segundo o tercer grado clínicamente significativo sin marcapasos), excepto arritmia sinusal en las últimas 24 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio;

* Angioplastia coronaria o colocación de stent (en los últimos 6 meses);

* Desfibriladores intracardíacos;

* Morfología anormal de las válvulas cardíacas (grado ≥ 2) documentada mediante ecocardiograma.

* Pacientes con antecedentes o evidencia actual de oclusión de la vena retiniana (OVR) o retinopatía serosa central (RSC), o factores predisponentes a OVR o RSC (por ejemplo, glaucoma no controlado o hipertensión ocular).

* Pacientes con presencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.

* Las pacientes embarazadas no son elegibles, ya que aún no hay información disponible sobre toxicidades teratogénicas o en el feto humano.

* Las mujeres en período de lactancia no son elegibles a menos que hayan aceptado no amamantar a sus bebés durante la duración del estudio y durante 4 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio.

* Las pacientes en edad fértil no podrán optar a este tratamiento a menos que hayan obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo.

* Los pacientes sexualmente activos con potencial reproductivo (hombres o mujeres) no son elegibles a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz durante la duración de su participación en el estudio y durante 4 meses después de la interrupción del tratamiento del estudio. Los pacientes varones (incluidos aquellos que se han sometido a una vasectomía) que reciben terapia combinada de dabrafenib y trametinib deben usar un condón durante las relaciones sexuales mientras participan en el estudio y durante 16 semanas después de suspender el tratamiento, y no deben concebir un hijo durante estos períodos. Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo no hormonal eficaz durante el tratamiento y durante 4 semanas después de la interrupción de dabrafenib y al menos 4 meses después de la última dosis de trametinib en pacientes que reciben terapia combinada. Se debe informar a las mujeres que dabrafenib puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales y que deben usar un método anticonceptivo alternativo, como los métodos de barrera.