Resumen

Este ensayo de fase III compara fármacos de inmunoterapia (nivolumab o brentuximab vedotin) administrados junto con quimioterapia combinada para el tratamiento de pacientes con linfoma de Hodgkin clásico en estadio III o IV de diagnóstico reciente. La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales, como el nivolumab, puede ayudar al sistema inmunitario del cuerpo a atacar el cáncer e interferir con la capacidad de las células tumorales para crecer y diseminarse. El brentuximab vedotin es un anticuerpo monoclonal, el brentuximab, unido a un agente tóxico llamado vedotin. El brentuximab se une a las células cancerosas de forma selectiva y libera vedotin para destruirlas. Los fármacos de quimioterapia, como la doxorrubicina, la vinblastina y la dacarbazina, actúan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células cancerosas, ya sea destruyéndolas, impidiendo su división o evitando su diseminación. La adición de nivolumab o brentuximab vedotin a la quimioterapia combinada puede reducir el tamaño del tumor o prolongar el tiempo sin que reaparezcan los síntomas de la enfermedad.

Age: 12 Years and older

Género: Todos

Fecha de inicio: 08/29/2019

Fecha de finalización principal (estimada): 03/31/2024

Fecha estimada de finalización del estudio: 03/28/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVO PRINCIPAL: I. Comparar la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico en estadio avanzado de diagnóstico reciente, aleatorizados a N-AVD (nivolumab, clorhidrato de doxorrubicina [doxorrubicina], sulfato de vinblastina [vinblastina], dacarbazina) frente a la obtenida con BV-AVD (brentuximab vedotin, doxorrubicina, vinblastina, dacarbazina). OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Comparar la supervivencia global (SG) en pacientes aleatorizados a N-AVD frente a BV-AVD. II. Comparar la supervivencia libre de eventos (SLE) en pacientes aleatorizados a N-AVD frente a BV-AVD. III. Comparar la tasa de respuesta metabólica completa (RC) al final del tratamiento en pacientes aleatorizados a N-AVD frente a BV-AVD. IV. Comparar las tasas de eventos adversos relacionados con el tratamiento notificados por el médico entre los brazos estratificados por grupos de edad. V. Comparar los síntomas informados por los pacientes utilizando ítems seleccionados de los Criterios Comunes de Toxicidad de Resultados Informados por el Paciente para Eventos Adversos (PRO-CTCAE) entre brazos estratificados por grupos de edad. VI. Comparar la seguridad y la tolerabilidad de N-AVD frente a la de BV-AVD. OBJETIVO DE CALIDAD DE VIDA: I. Comparar entre brazos la fatiga, la neuropatía y la calidad de vida relacionada con la salud informadas por los pacientes a lo largo del tiempo (línea de base, inicio del ciclo 3, 4-8 semanas después de la última dosis de la terapia del protocolo [después de la última dosis del fármaco del estudio o la radioterapia, lo que ocurra más tarde], y 1 y 3 años después de la aleatorización) utilizando el Sistema de Información de Medición de Resultados Informados por el Paciente (PROMIS)-Fatiga, la Evaluación Funcional de la Terapia del Cáncer/Grupo de Oncología Ginecológica-Neurotoxicidad (FACT/GOG-Ntx) y el PROMIS Global, respectivamente. OBJETIVOS DE BANCO: I. Almacenar muestras para futuros estudios correlativos. II. Para almacenar imágenes de tomografía por emisión de positrones (PET)-tomografía computarizada (TC) para futuros estudios correlativos. ESQUEMA: Los pacientes son aleatorizados a 1 de 2 brazos. BRAZO I: Los pacientes reciben clorhidrato de doxorrubicina intravenosa (IV), sulfato de vinblastina IV, dacarbazina IV y nivolumab IV durante 30 minutos los días 1 y 15. Los pacientes pueden recibir pegfilgrastim subcutáneo (SC) los días 2 y 16, o filgrastim SC o IV los días 6-10 y 21-25. El tratamiento se repite cada 28 días durante 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Después de completar el ciclo 6, los pacientes pueden recibir radioterapia 5 días por semana durante aproximadamente 4 semanas a discreción del médico tratante. Los pacientes también se someten a la toma de muestras de sangre periférica y a imágenes de TC, PET/TC y/o resonancia magnética (RM) en el estudio. ARM II: Los pacientes reciben clorhidrato de doxorrubicina IV, sulfato de vinblastina IV, dacarbazina IV y brentuximab vedotin IV durante 30 minutos los días 1 y 15. Los pacientes pueden recibir pegfilgrastim SC los días 2 y 16, o filgrastim SC o IV los días 6-10 y 21-25. El tratamiento se repite cada 28 días durante 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Después de completar el ciclo 6, los pacientes pueden recibir radioterapia 5 días por semana durante aproximadamente 4 semanas a discreción del médico tratante. Los pacientes también se someten a la toma de muestras de sangre periférica y TC, PET/TC y RM en el estudio. Después de completar el tratamiento del estudio y antes de la progresión de la enfermedad, los pacientes son seguidos cada 3 meses durante el primer año, cada 6 meses durante los años 2 y 3, luego anualmente hasta 10 años después del registro. Los pacientes son seguidos en el momento de la progresión y luego anualmente hasta 10 años después del registro. Los pacientes que reciben radioterapia son sometidos a un seguimiento entre 8 y 12 semanas después de finalizar el tratamiento.

Criterios de elegibilidad

Age: 12 Years and older

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Todos los pacientes deben tener un linfoma de Hodgkin clásico de estadio III o IV, de diagnóstico reciente y sin tratamiento previo (nodular esclerosante, de celularidad mixta, rico en linfocitos, con depleción de linfocitos o no especificado [NOS]), confirmado histológicamente. El linfoma de Hodgkin nodular con predominio de linfocitos no es elegible.

* Los pacientes deben tener una enfermedad medible bidimensionalmente (al menos una lesión con un diámetro mayor o igual a 1,5 cm) documentada en el formulario de evaluación tumoral basal de linfoma en Rave.

* Los pacientes deben tener una tomografía por emisión de positrones (PET-CT) de cuerpo entero o de cuerpo entero limitado realizada dentro de los 42 días previos al registro. (Se acepta una TC [diagnóstica] con contraste, RM o PET-RM en caso de que la PET-CT esté contraindicada; sin embargo, si posteriormente es posible administrar una PET-CT, entonces se prefiere encarecidamente la PET-CT para la exploración intermedia (después del ciclo 2) (si se realiza) y la evaluación de EOT. De lo contrario, si posteriormente no es posible realizar una PET-CT, entonces se debe utilizar la misma modalidad que la basal durante todo el ensayo). NOTA: Todas las imágenes de las exploraciones PET-CT, TC, RM o PET-RM realizadas como atención estándar para evaluar la enfermedad (dentro de los 42 días previos al registro) deben enviarse y los informes radiológicos asociados deben enviarse.

* Los pacientes deben tener al menos 12 años de edad.

* Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia, radioterapia ni tratamiento con anticuerpos previos para el linfoma de Hodgkin clásico. Se permite el tratamiento previo con esteroides.

* Los pacientes no deben haber recibido un trasplante previo de órgano sólido.

* Los pacientes no deben haber recibido previamente un trasplante alogénico de células madre.

* Los pacientes no deben haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos al día 1 previsto de la terapia del protocolo (por ejemplo, sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guerin [BCG], vacuna oral contra la poliomielitis y vacuna oral contra la fiebre tifoidea).

* Al registrarse, el investigador debe declarar su intención de tratar con radioterapia PET residual (RT-RPRT-PET residual) que se administrará después de que el paciente complete 6 ciclos de terapia si, después de finalizar el tratamiento, el paciente cumple con los criterios especificados para recibir RT. Los pacientes serán estratificados según la intención de tratamiento del investigador con RT-RPRT residual.

* Todos los pacientes pediátricos (\< Los pacientes de 18 años de edad serán considerados como pacientes con intención de tratamiento con PET RT residual en el momento de la inscripción.

* Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones de Zubrod de 0, 1 o 2. Utilice Lansky para pacientes =\< 17 años de edad. *La conversión de la escala Lansky a la escala del Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) está destinada únicamente a fines de presentación de informes del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).

* Adultos (de 18 años o más): Aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min, estimado mediante la fórmula de Cockcroft y Gault. El valor de creatinina utilizado en el cálculo debe haberse obtenido dentro de los 28 días previos a la inscripción. El aclaramiento de creatinina estimado se basa en el peso corporal real.

Pacientes pediátricos (de 12 a 17 años), se debe haber obtenido lo siguiente dentro de los 14 días previos a la inscripción:

* Aclaramiento de creatinina medido o calculado o tasa de filtración glomerular (TFG) por radioisótopo >= 70 ml/min/1,73 m², o

* Creatinina sérica =\< 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSNI), o una creatinina sérica (SCr) basada en la edad/sexo de la siguiente manera:

* Edad \< 13. Creatinina sérica máxima: Hombres 1,2 mg/dL; Mujeres 1,2 mg/dL

* Edad de 13 años a < 16. Creatinina sérica máxima: Hombres 1,5 mg/dL; Mujeres 1,4 mg/dL

* Nivel máximo de creatinina sérica entre los 16 y 17 años: Hombres 1,7 mg/dL; Mujeres 1,4 mg/dL

* Bilirrubina total =\< 2 x IULN (debe estar documentado dentro de los 28 días previos al registro para adultos [de 18 años o más]; debe estar documentado dentro de los 14 días previos al registro para pacientes pediátricos [de 12 a 17 años]).

* A menos que se deba a la enfermedad de Gilbert, afectación linfomatosa del hígado o síndrome de desaparición de los conductos biliares.

* Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =\< 3 x IULN (debe estar documentado dentro de los 28 días previos al registro para adultos [de 18 años o más]; debe estar documentado dentro de los 14 días previos al registro para pacientes pediátricos [de 12 a 17 años]).

* A menos que se deba a la enfermedad de Gilbert, afectación linfomatosa del hígado o síndrome de desaparición de los conductos biliares.

* Los pacientes deben tener un ecocardiograma (ECHO), una gammagrafía cardíaca multicompuerta (MUGA) o una exploración de imagen cardíaca funcional con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % o una fracción de acortamiento ≥ 27 %. Para todos los pacientes, el ECHO, la MUGA o la exploración de imagen cardíaca funcional deben realizarse dentro de los 42 días previos al registro.

* Los pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) deben estar recibiendo terapia antirretroviral y tener una carga viral indetectable o no cuantificable en su prueba de carga viral más reciente realizada dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción.

* Los pacientes no deben tener hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC) activa conocida al momento de la inscripción. Los pacientes con VHB o VHC previamente tratados que tengan una carga viral indetectable dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción y no presenten daño hepático residual son elegibles.

* Los pacientes no deben tener ningún linfoma conocido del sistema nervioso central.

* Los pacientes no deben tener antecedentes de neumonitis intersticial ni enfermedad pulmonar intersticial activa.

* Los pacientes no deben haber recibido un diagnóstico de inmunodeficiencia hereditaria o adquirida.

* Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad intercurrente no controlada conocida, incluyendo, pero no limitándose a, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca hemodinámicamente inestable o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limiten el cumplimiento de los requisitos del estudio.

* Los pacientes no deben presentar ninguna afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores en los 14 días previos a la inscripción. Se permiten esteroides inhalados o tópicos, y dosis de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona, en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Se permite el uso de esteroides para el control de los síntomas del linfoma de Hodgkin, pero debe suspenderse antes del día 1 del ciclo 1.

* Los pacientes con neuropatía periférica deben tener < segundo grado en la fecha de inscripción.

* Los pacientes no deben tener una enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, fármacos inmunosupresores o corticosteroides en dosis superiores a 10 mg de prednisona o equivalente). Las enfermedades autoinmunes incluyen, entre otras, hepatitis autoinmune, enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn), así como enfermedad sintomática (p. ej.: artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener]); sistema nervioso central (SNC) o neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis, esclerosis múltiple o glomerulonefritis). Se permiten el vitíligo, la alopecia, el hipotiroidismo con dosis estables de terapia de reemplazo tiroideo y la psoriasis que no haya requerido terapia sistémica en los últimos 2 años.

* No se permite ningún segundo cáncer previo, excepto el cáncer de piel basocelular (o de células escamosas) tratado adecuadamente, cualquier cáncer in situ u otro cáncer del que el paciente haya estado libre de enfermedad durante dos años.

Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni en período de lactancia, y deben tener una prueba de embarazo negativa realizada dentro de los 28 días previos a la inscripción. Las mujeres y los hombres en edad reproductiva deben haber aceptado usar un método anticonceptivo eficaz mientras reciben el fármaco del estudio y, en el caso de las mujeres, hasta 6 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio o, en el caso de los hombres, hasta 7 meses después de recibir la última dosis del fármaco del estudio. Se considera que una mujer tiene "potencial reproductivo" si ha tenido la menstruación en algún momento durante los 12 meses consecutivos anteriores. Además de los métodos anticonceptivos habituales, la "anticoncepción eficaz" también incluye el celibato heterosexual y la cirugía destinada a prevenir el embarazo (o con el efecto secundario de prevenir el embarazo), definida como una histerectomía, una ooforectomía bilateral o una ligadura de trompas bilateral. Sin embargo, si en algún momento un paciente previamente célibe decide iniciar una vida sexual heterosexual durante el período de uso de medidas anticonceptivas descrito en el protocolo, es responsable de comenzar a usar dichas medidas.

* Los pacientes deben tener un bloque tumoral de diagnóstico fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) o al menos 1 portaobjetos de diagnóstico de hematoxilina y eosina (H&E) de 4-5 micras recogido antes del registro y disponible para su envío.

* Se debe ofrecer a los pacientes la posibilidad de participar en el almacenamiento de muestras para la medicina traslacional planificada y la investigación futura. Con el consentimiento del paciente, cualquier muestra residual de la donación obligatoria de tejido también se almacenará para futuras investigaciones.

Los pacientes que puedan completar los instrumentos de resultados informados por el paciente en inglés, español o francés deben completar el PROMIS Fatigue, el FACT/GOG-Ntx y el PROMIS Global antes de registrarse. Los pacientes que no completen los instrumentos de resultados informados por el paciente antes del registro, pero que cumplan con los demás requisitos, seguirán siendo elegibles para el análisis principal y otros análisis secundarios.

* Los pacientes que puedan completar los instrumentos de resultados informados por el paciente en inglés, español o francés también deben aceptar completar el PROMIS Fatigue, el FACT/GOG-Ntx, el PROMIS Global y el PRO-CTCAE (o Pediatric \[Ped\] PRO-CTCAE) en los momentos de evaluación programados durante el estudio.

* Los pacientes deben ser informados de la naturaleza experimental de este estudio y todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales (para pacientes \< Los participantes mayores de 18 años deben firmar y otorgar su consentimiento informado (y asentimiento, según corresponda) de acuerdo con las directrices institucionales y federales. En el caso de participantes con capacidad de decisión limitada, los representantes legales autorizados pueden firmar y otorgar el consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio, de acuerdo con las regulaciones federales, locales y de la Iniciativa de la Junta Central de Revisión Institucional (CIRB) aplicables.

* Nota: Como parte del proceso de registro de la Red de Inscripción de Pacientes Oncológicos (OPEN), se proporciona la identidad de la institución tratante para garantizar que la fecha actual (dentro de los 365 días) de aprobación del comité de revisión institucional para este estudio se haya ingresado en el sistema.