Resumen

Este ensayo de fase II estudia los efectos secundarios y la eficacia de larotrectinib en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos con fusión TRK no tratados previamente y leucemia aguda con fusión TRK recurrente. Larotrectinib podría detener el crecimiento de las células cancerosas con fusiones TRK al bloquear las enzimas TRK necesarias para el crecimiento celular.

Edad: Desde recién nacidos hasta los 30 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 10/25/2019

Fecha de finalización principal (estimada): 09/30/2024

Fecha estimada de finalización del estudio: 07/25/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVO PRINCIPAL: I. Determinar la tasa de respuesta objetiva (TRO) de niños con fibrosarcoma infantil (FSI) tratados con larotrectinib neoadyuvante antes del control local. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Determinar la supervivencia libre de eventos (SLE), la supervivencia global (SG) y la duración de la respuesta (DR) de niños con FSI tratados con larotrectinib neoadyuvante antes del control local. II. Determinar la TRO, SLE, SG y DR de niños con tumores sólidos con fusión TRK de diagnóstico reciente distintos del FSI tratados con larotrectinib neoadyuvante antes del control local. III. Describir la toxicidad del larotrectinib en niños con tumores sólidos y leucemia aguda. IV. Para determinar el porcentaje de pacientes con tumores sólidos con fusión TRK con ácido desoxirribonucleico (ADN) tumoral circulante detectable al inicio y después de 2 semanas, 4 semanas, 24 semanas de tratamiento, en el momento de la interrupción de la terapia con larotrectinib y en la progresión. OBJETIVOS EXPLORATORIOS: I. Determinar la SLE, la SG y la duración de la respuesta de niños con tumores sólidos con fusión TRK distintos del IFS tratados con larotrectinib adyuvante después de una cirugía inicial con márgenes positivos después de larotrectinib neoadyuvante. II. Determinar la SLE, la SG y la duración de la respuesta de niños con tumores sólidos con fusión TRK que experimentan una respuesta completa a larotrectinib y posteriormente interrumpen la terapia con larotrectinib. III. Determinar la tasa de inducción de remisión para pacientes con leucemia recurrente/refractaria con fusión TRK cuando se tratan con larotrectinib. IV. Evaluar la morbilidad quirúrgica y la extensión de la resección de tumores inicialmente irresecables en pacientes con tumores sólidos con fusión TRK que se someten a resección quirúrgica después de larotrectinib neoadyuvante. V. Evaluar los mecanismos de respuesta y resistencia a larotrectinib en niños con cánceres con fusión TRK. VI. Evaluar las características morfológicas de los tumores sólidos con fusión TRK en el momento de la biopsia inicial para definir aún más los criterios para el diagnóstico patológico de estos tumores. VII. Evaluar la inmunohistoquímica para pan-TRK como método de cribado para tumores con fusión TRK y en especímenes de resección después del tratamiento neoadyuvante con larotrectinib. VIII. Evaluar la respuesta histológica a larotrectinib en especímenes de resección después del tratamiento neoadyuvante. IX. Evaluar el ADN tumoral circulante para la detección de la aparición de mutaciones de resistencia y recurrencia en pacientes con tumores sólidos con fusión TRK tratados con larotrectinib. X. Evaluar la relación entre las concentraciones plasmáticas concurrentes de larotrectinib en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en pacientes con leucemia. XI. Evaluar el cambio en el funcionamiento neurocognitivo/conductual a lo largo del tiempo entre el inicio y los 5 años posteriores al diagnóstico de los pacientes tratados con este protocolo utilizando el funcionamiento adaptativo informado por los padres (Sistema de Evaluación del Comportamiento Adaptativo [ABAS]-III Compuesto Adaptativo General), la función ejecutiva (Inventario de Calificación del Comportamiento de Escalas de Función Ejecutiva-Versión Preescolar [BRIEF-P] o Puntuación Compuesta Ejecutiva Global BRIEF-2), el funcionamiento psicosocial (Sistema de Evaluación del Comportamiento para Niños [BASC]-3 Índices de Síntomas Internalizantes, Externalizantes y Conductuales) y la calidad de vida (Inventario de Calidad de Vida Pediátrica [PedsQL] Puntuación Total). ESQUEMA: Los pacientes reciben larotrectinib por vía oral (VO) o mediante sonda nasogástrica (NG) o gástrica (sonda G) dos veces al día (BID) durante los días 1 a 28. El tratamiento se repite cada 28 días hasta completar 26 ciclos, salvo progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes cuyos tumores se reduzcan suficientemente durante el tratamiento con larotrectinib podrán someterse a resección quirúrgica del tumor durante el estudio. Tras finalizar el tratamiento, se realiza un seguimiento a los pacientes a los 3, 6, 12, 18, 24, 30, 36 y 48 meses, y posteriormente de forma anual durante un máximo de 5 años desde la fecha de ingreso al estudio.

Criterios de elegibilidad

Edad: Desde recién nacidos hasta los 30 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Los pacientes deben ser =\< Tener 30 años de edad al momento de ingresar a los estudios.

* COHORTE A: Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico de fibrosarcoma infantil con una fusión NTRK1, NTRK2 o NTRK3 identificada en un laboratorio certificado por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos/Colegio Estadounidense de Patólogos (CLIA/CAP). Las fusiones pueden identificarse mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH) o técnicas moleculares (reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa [RT-PCR] utilizando cebadores que flanquean la unión de fusión o secuenciación de próxima generación). Para las fusiones identificadas por FISH, un reordenamiento de ETV6 es suficiente para la elegibilidad en la Cohorte A. No se requiere la identificación del socio de fusión TRK corriente arriba.

* COHORTE B: Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico de cualquier tumor sólido que no sea fibrosarcoma infantil, incluidos los tumores del sistema nervioso central (SNC) pero excluyendo los gliomas de alto grado. Se debe identificar una fusión de NTRK1, NTRK2 o NTRK3 en un laboratorio certificado por CLIA/CAP. Las fusiones pueden identificarse mediante FISH o técnicas moleculares (RT-PCR utilizando cebadores que flanquean la unión de fusión o secuenciación de próxima generación). Para las fusiones identificadas por FISH, debe haber un reordenamiento identificado en NTRK1, NTRK2 o NTRK3 (por ejemplo, un reordenamiento de ETV6 no es suficiente para la elegibilidad) a menos que el paciente tenga un diagnóstico de nefroma mesoblástico congénito en cuyo caso un reordenamiento de ETV6 es suficiente para la elegibilidad. No se requiere la identificación del socio de fusión TRK corriente arriba.

* COHORTE C: Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico de leucemia aguda recidivante o refractaria con una fusión NTRK1, NTRK2 o NTRK3 identificada en un laboratorio certificado por CLIA/CAP. Las fusiones pueden identificarse mediante FISH o técnicas moleculares (RT-PCR utilizando cebadores que flanquean la unión de fusión o secuenciación de próxima generación). Para las fusiones identificadas por FISH, debe haber un reordenamiento identificado en NTRK1, NTRK2 o NTRK3 (por ejemplo, un reordenamiento de ETV6 no es suficiente para la elegibilidad). No se requiere la identificación del socio de fusión TRK corriente arriba.

* TUMORES SÓLIDOS (COHORTES A Y B): Los pacientes deben tener una enfermedad medible. Los pacientes deben tener una enfermedad que no pueda resecarse completamente sin un déficit funcional, neurológico o estético significativo previsto, en opinión del investigador.

* LEUCEMIA (COHORTE C): Los pacientes deben tener ≥ 5 % de blastos en la médula ósea. Se permite la enfermedad extramedular.

* Los pacientes deben tener una puntuación de estado funcional de Lansky o Karnofsky de \>= 50, correspondiente a las categorías 0, 1 o 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Utilice Karnofsky para pacientes \> 16 años de edad y Lansky para pacientes =\< 16 años de edad. NOTA: Los déficits neurológicos en pacientes con tumores del SNC deben haber permanecido estables durante al menos 7 días antes de la inscripción en el estudio. Los pacientes que no pueden caminar debido a parálisis, pero que se desplazan en silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de la evaluación del rendimiento.

* COHORTES A Y B: No se permite ninguna terapia anticancerígena previa, incluida la radioterapia, que no sea la resección quirúrgica.

* Serán elegibles los pacientes que experimenten una recidiva después de la cirugía sola y sin ninguna otra terapia contra el cáncer.

* Si no cumplen los requisitos debido a una terapia anticancerígena previa, los pacientes pueden ser elegibles para el brazo de larotrectinib del estudio Pediatric MATCH (APEC1621A) o para el tratamiento con larotrectinib comercial fuera del estudio.

* COHORTE C: Los pacientes con leucemia recidivante (Cohorte C) deben haberse recuperado completamente de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena previa y deben cumplir con la siguiente duración mínima desde la terapia anticancerígena previa antes de la inscripción. Si después del plazo requerido se cumplen los criterios de elegibilidad numéricos, por ejemplo, los criterios de recuento sanguíneo, se considera que el paciente se ha recuperado adecuadamente.

* Quimioterapia citotóxica u otros agentes anticancerígenos conocidos por ser mielosupresores.

* No se requiere un período de espera previo a la inscripción para los pacientes que reciben quimioterapia de mantenimiento citotóxica estándar (es decir, corticosteroides, vincristina, tioguanina [6MP] y/o metotrexato).

* No se requiere un período de espera para los pacientes que reciben una dosis única de metotrexato intratecal, hidrocortisona y/o citarabina dentro de los 7 días previos a la inscripción.

* Deben haber transcurrido al menos 14 días desde la finalización de cualquier otra terapia citotóxica, con excepción de la hidroxiurea, para los pacientes que no reciben terapia de mantenimiento estándar. Además, los pacientes deben haberse recuperado completamente de todos los efectos tóxicos agudos de la terapia previa.

* Nota: La citorreducción con hidroxiurea debe interrumpirse al menos 24 horas antes del inicio del tratamiento según el protocolo.

* Agentes anticancerígenos que no se sabe que sean mielosupresores (por ejemplo, no asociados con recuentos reducidos de plaquetas o neutrófilos absolutos [RAN]): >= 7 días después de la última dosis del agente.

* Agentes anticancerígenos que son anticuerpos: deben haber transcurrido >= 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe haberse recuperado a grado =\< 1. Existe una excepción para las infusiones de blinatumomab, para las cuales los pacientes deben haber estado sin tratamiento durante al menos 3 días y toda la toxicidad relacionada con el fármaco debe haberse resuelto a grado 2 o inferior, según lo descrito en los criterios de inclusión/exclusión.

* Corticosteroides: Si se utilizan para modificar eventos adversos inmunológicos relacionados con un tratamiento previo, deben haber transcurrido al menos 14 días desde la última dosis de corticosteroide. No se requiere un período de espera previo a la inscripción para pacientes que reciben corticosteroides para el tratamiento/citoreducción de la leucemia.

* Factores de crecimiento hematopoyético: ≥ 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (p. ej., pegfilgrastim) o 7 días para un factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que presentan efectos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días posteriores a la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los efectos adversos. La duración de este intervalo debe ser discutida con el presidente del estudio y el coordinador de investigación asignado al estudio.

* Interleucinas, interferones y citocinas (distintas de los factores de crecimiento hematopoyético): \>= 21 días después de la finalización de las interleucinas, interferones o citocinas (distintas de los factores de crecimiento hematopoyético).

* Infusiones de células madre (con o sin irradiación corporal total [TBI]):

* Trasplante alogénico (no autólogo) de médula ósea o células madre, o cualquier infusión de células madre, incluida la infusión de linfocitos del donante (DLI) o la infusión de refuerzo: >= 84 días después de la infusión y sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (EICH).

* Infusión de células madre autólogas, incluida la infusión de refuerzo: \>= 42 días.

* Terapia celular: \>= 42 días después de la finalización de cualquier tipo de terapia celular (por ejemplo, células T modificadas, células asesinas naturales [NK], células dendríticas, etc.)

* Radioterapia (XRT)/irradiación de haz externo, incluidos los protones: \>= 14 días después de XRT local; \>= 150 días después de TBI, XRT craneoespinal o si la radiación llega a \>= 50% de la pelvis; \>= 42 días si se trata de otra radiación sustancial de médula ósea.

* Terapia con radiofármacos (por ejemplo, anticuerpos radiomarcados): >= 42 días después de la administración sistémica de la terapia con radiofármacos.

* Los pacientes no deben haber estado expuestos previamente a inhibidores de TRK (incluidos larotrectinib, LOXO-195, entrectinib, lorlatinib, crizotinib o lestaurtinib).

* Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea: recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 1000/mm³ (dentro de los 7 días previos a la inscripción).

* Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea: recuento de plaquetas >= 100.000/mm³ (independiente de transfusiones, definido como no haber recibido transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción).

* Para pacientes con tumores sólidos sin afectación conocida de la médula ósea: Hemoglobina \>= 8,0 g/dL al inicio (dentro de los 7 días previos a la inscripción) (pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos \[RBC\]).

Los pacientes con tumores sólidos y metástasis en la médula ósea podrán participar en el estudio siempre que cumplan con los recuentos sanguíneos mencionados anteriormente (podrán recibir transfusiones siempre que no presenten resistencia conocida a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas). Estos pacientes no serán evaluables para detectar toxicidad hematológica.

* Para pacientes con leucemia: recuento de plaquetas >= 20.000/mm³ (dentro de los 7 días previos a la inscripción) (pueden recibir transfusiones de plaquetas; no deben ser refractarios conocidos a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas).

* Para pacientes con leucemia: Hemoglobina \>= 8,0 g/dL al inicio del estudio (dentro de los 7 días previos a la inscripción) (pueden recibir transfusiones de glóbulos rojos; no deben ser refractarios conocidos a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas).

* Para pacientes con leucemia: No se debe conocer que estos pacientes sean refractarios a la transfusión de glóbulos rojos o plaquetas.

* Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) radioisotópica >= 70 mL/min/1,73 m² o una creatinina sérica basada en la edad/sexo de la siguiente manera (dentro de los 7 días previos a la inscripción):

* 1 mes a \< 6 meses (hombres 0,4 mg/dL, mujeres 0,4 mg/dL)

* 6 meses a \< 1 año (hombres 0,5 mg/dL, mujeres 0,5 mg/dL)

* 1 a \< 2 años (hombres 0,6 mg/dL, mujeres 0,6 mg/dL)

* 2 a \< 6 años (hombres 0,8 mg/dL, mujeres 0,8 mg/dL)

* 6 a \< 10 años (hombres 1 mg/dL, mujeres 1 mg/dL)

* 10 a \< 13 años (hombres 1,2 mg/dL, mujeres 1,2 mg/dL)

* 13 a \< 16 años (hombres 1,5 mg/dL, mujeres 1,4 mg/dL)

* ≥ 16 años (hombres 1,7 mg/dL, mujeres 1,4 mg/dL)

* Para pacientes \< A los 1 mes de edad, los niveles de creatinina sérica deben ser < 1,5 veces el límite superior normal (LSN) de creatinina de la institución tratante para pacientes < 1 mes de edad o la depuración de creatinina o la TFG radioisotópica debe ser \>= 70 mL/min/1,73 m\^2.

* Pacientes con tumores sólidos: Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) =\< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad (dentro de los 7 días previos a la inscripción). Después de la aprobación del presidente del estudio o su designado, los lactantes con una bilirrubina total más alta debido a ictericia fisiológica o por leche materna son elegibles si la bilirrubina conjugada (directa) es =\< 2 mg/dL.

* Pacientes con tumores sólidos: Transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) =\< 135 U/L (dentro de los 7 días previos a la inscripción). Para los fines de este estudio, el límite superior normal (LSN) para la SGPT es de 45 U/L.

* Pacientes con tumores sólidos: Albúmina sérica ≥ 2 g/dL (dentro de los 7 días previos a la inscripción).

* Pacientes con leucemias: bilirrubina conjugada (directa) =\< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad (dentro de los 7 días previos a la inscripción).

* Pacientes con leucemias: SGPT (ALT) =\< 225 U/L (dentro de los 7 días previos a la inscripción). Para los fines de este estudio, el límite superior normal (LSN) para la SGPT es de 45 U/L.

* Pacientes con leucemias: Albúmina sérica ≥ 2 g/dL (dentro de los 7 días previos a la inscripción).

* Los pacientes con trastornos convulsivos pueden ser incluidos en el estudio si están bajo un régimen antiepiléptico estable durante al menos 14 días y bien controlado.

* Trastornos del sistema nervioso (Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos [CTCAE] versión [v] 5), excepto la disminución del reflejo tendinoso resultante de una terapia previa debe ser =\< segundo grado.

* Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito.

* Deben cumplirse todos los requisitos institucionales, de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) y del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) para los estudios en humanos.

Criterios de exclusión:

* Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos observados en estudios con animales/humanos, O porque aún no se dispone de información sobre toxicidades fetales o teratogénicas en humanos. Se deben realizar pruebas de embarazo a las niñas que hayan tenido la menarquia. Las pacientes con potencial reproductivo no podrán participar a menos que hayan aceptado utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del tratamiento del estudio y durante al menos un mes después de la última dosis de larotrectinib. Los hombres con potencial reproductivo que tengan una pareja femenina no embarazada con potencial para concebir deberán utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante la duración del estudio y durante al menos un mes después de la última dosis de larotrectinib. Debido al riesgo desconocido de larotrectinib en lactantes, las mujeres que amamantan deberán interrumpir la lactancia durante el tratamiento con larotrectinib y durante 3 días después de la última dosis.

* Los pacientes con tumores sólidos, incluidos los tumores del SNC, que requieren corticosteroides y que no hayan estado recibiendo una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles. Los pacientes con leucemia pueden recibir corticosteroides sistémicos para la citorreducción hasta 24 horas antes del inicio del tratamiento según el protocolo. Si se utilizan para modificar eventos adversos inmunológicos relacionados con un tratamiento previo, deben haber transcurrido al menos 14 días desde la última dosis de corticosteroide.

* Los pacientes que actualmente estén recibiendo otro fármaco en fase de investigación no son elegibles.

* Los pacientes que actualmente reciben otros agentes anticancerígenos no son elegibles [excepto los pacientes con leucemia que reciben corticosteroides o hidroxiurea, cuyo tratamiento puede continuarse hasta 24 horas antes del inicio del protocolo terapéutico]. Los pacientes con leucemia deben recibir una dosis única de citarabina, hidrocortisona y/o metotrexato intratecal dentro de los 7 días previos al Día 1 del Ciclo 1, en el momento de la punción lumbar basal.

* Los pacientes que estén recibiendo ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después de un trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.

* Los pacientes que actualmente reciben un inductor o inhibidor potente del CYP3A4 no son elegibles. Debe evitarse el uso de inductores o inhibidores potentes del CYP3A4 desde 14 días antes de la inscripción hasta el final del estudio. Nota: Se permiten los fármacos antiepilépticos inductores del CYP3A4 y la dexametasona para tumores o metástasis del SNC, siempre que la dosis sea estable.

* Los pacientes con síndrome de malabsorción u otras afecciones que limiten significativamente la absorción enteral no son elegibles.

* Los pacientes que no pueden tragar cápsulas o líquidos y no tienen acceso gástrico a través de una sonda nasogástrica o de gastrostomía no son elegibles.

* Los pacientes que tengan una infección no controlada no son elegibles.

* Los pacientes que hayan recibido un trasplante previo de órgano sólido no son elegibles.

* Los pacientes que, a juicio del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de monitorización de seguridad del estudio no son elegibles.

* Los pacientes con gliomas de alto grado (HGG) no son elegibles.