Resumen

Este ensayo de fase III compara el tratamiento habitual (tratamiento con ipilimumab y nivolumab seguido de nivolumab solo) con el tratamiento con ipilimumab y nivolumab, seguido de nivolumab con cabozantinib en pacientes con carcinoma de células renales no tratado que se ha diseminado a otras partes del cuerpo. La adición de cabozantinib al tratamiento habitual podría mejorar su eficacia. La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales, como nivolumab e ipilimumab, puede ayudar al sistema inmunitario del cuerpo a atacar el cáncer e interferir con la capacidad de las células tumorales para crecer y diseminarse. Cabozantinib podría detener el crecimiento de las células tumorales al bloquear algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento celular. Aún se desconoce la eficacia de la combinación de cabozantinib y nivolumab tras el tratamiento inicial con ipilimumab y nivolumab en pacientes con carcinoma de células renales diseminado a otras partes del cuerpo.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 06/07/2019

Fecha de finalización principal (estimada): 01/25/2028

Fecha estimada de finalización del estudio: 01/25/2028

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVO PRINCIPAL: I. Comparar la supervivencia global (SG) en pacientes con cáncer de células renales metastásico (CCR) tratados con ipilimumab-nivolumab seguido de nivolumab versus cabozantinib-nivolumab. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Determinar la supervivencia libre de progresión (SLP) de pacientes tratados con nivolumab versus nivolumab-cabozantinib. II. Evaluar la tasa de respuesta completa a los 12 meses en pacientes tratados con ipilimumab-nivolumab seguido de cabozantinib-nivolumab versus ipilimumab-nivolumab seguido de nivolumab (los pacientes que tienen respuesta completa [RC] y recaen antes de los 12 meses no se contarán como RC a los 12 meses). III. Evaluar las tasas de interrupción de la terapia al año. IV. Comparar las tasas de respuesta objetiva (TRO, evaluadas mediante los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos [RECIST] 1.1 y los criterios de evaluación de respuesta inmune en tumores sólidos [iRECIST]) para pacientes tratados con ipilimumab-nivolumab seguido de cabozantinib-nivolumab frente a ipilimumab-nivolumab seguido de nivolumab. V. Documentar el perfil de eventos adversos de ipilimumab-nivolumab seguido de cabozantinib-nivolumab. OBJETIVOS DE BIOMARCADORES: I. Evaluar los biomarcadores asociados con respuestas excepcionales en ambos brazos (respuestas excepcionales definidas como RC con interrupción del tratamiento a los 12 meses o 24 meses). II. Evaluar si la IL-6 basal es predictiva del resultado en pacientes tratados con un régimen que contiene cabozantinib. OBJETIVOS DE CALIDAD DE VIDA (CV): I. Comparar la calidad de vida relacionada con la salud a los 18 meses posteriores al registro, evaluada mediante el Índice de Síntomas Renales 19 (FKSI-19) de la Evaluación Funcional de la Terapia del Cáncer (FACT), entre pacientes aleatorizados a nivolumab (nivo) frente a cabozantinib (cabo)/nivo. II. Comparar la calidad de vida relacionada con la salud, evaluada mediante el FKSI-19, entre pacientes aleatorizados a nivo frente a cabo/nivo en otros momentos. III. Comparar la fatiga informada por el paciente mediante el Sistema de Información de Medición de Resultados Informados por el Paciente (PROMIS)-Fatiga entre pacientes aleatorizados a nivo frente a cabo/nivo. IV. Comparar la supervivencia ajustada por calidad (supervivencia global x puntuación de utilidad evaluada mediante el cuestionario EuroQol de cinco dimensiones [EQ5D-5L]) entre pacientes aleatorizados a nivo frente a cabo/nivo. ESQUEMA: INDUCCIÓN: Los pacientes reciben nivolumab por vía intravenosa (IV) durante 30 minutos e ipilimumab IV durante 30 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 21 días durante un máximo de 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. TRATAMIENTO: Los pacientes con progresión de la enfermedad no confirmada pero clínica (iuPD) con inestabilidad clínica reciben cabozantinib por vía oral (PO) diariamente durante los días 1-28. El tratamiento se repite cada 28 días hasta que haya una mayor progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes con RC no confirmada (iCR) reciben nivolumab IV entre 30 y 60 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes sin RC/sin PD o iuPD con estabilidad clínica se asignan aleatoriamente a 1 de 2 brazos. BRAZO A: Los pacientes reciben nivolumab IV entre 30 y 60 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. BRAZO B: Los pacientes reciben nivolumab IV entre 30 y 60 minutos el día 1 y cabozantinib VO diariamente del día 1 al 28. El tratamiento se repite cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (RM) y toma de muestras de sangre y orina, y también pueden someterse a una gammagrafía ósea según esté clínicamente indicado durante todo el estudio.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* CRITERIOS DE REGISTRO DEL PASO I

* Carcinoma de células renales documentado histológicamente con componente de células claras, incluyendo pacientes que presentan características sarcomatoides o rabdoides.

* Cualquier enfermedad metastásica, incluyendo metástasis viscerales, de ganglios linfáticos, de otros tejidos blandos y de huesos, medibles según RECIST 1.1.

* Enfermedad medible según se define en el protocolo.

* Debe ser un paciente de riesgo intermedio o alto según los criterios de la Base de Datos Internacional de Carcinoma de Células Renales Metastásico (IMDC) (1 o más de los siguientes): estado funcional de Karnofsky [KPS] < 80, \< 1 año desde el diagnóstico [incluida la nefrectomía inicial] hasta el tratamiento sistémico para la enfermedad metastásica, hemoglobina inferior al límite inferior de la normalidad [LIN], concentración de calcio corregida superior al límite superior de la normalidad [LSN], recuento absoluto de neutrófilos superior al LSN, recuento de plaquetas > LSN)

* Se permiten las enfermedades del sistema nervioso central (SNC), siempre que sean estables y no causen otros síntomas ni requieran tratamiento activo.

* Índice de rendimiento de Karnofsky >= 70%

* No haber recibido tratamiento previo con agentes dirigidos a PD-1, PD-L1 o CTLA-4 (incluidos, entre otros, nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, durvalumab, atezolizumab, tremelimumab e ipilimumab), ni con ningún otro fármaco o anticuerpo dirigido específicamente a la coestimulación de células T o a las vías de los puntos de control inmunitario. La única excepción es el tratamiento previo con nivolumab u otra terapia dirigida a PD-1/PD-L1/CTLA-4 en ensayos preoperatorios o postoperatorios, siempre que haya transcurrido más de un año desde la finalización de la terapia sistémica.

* No se permite terapia sistémica previa para carcinoma de células renales (interferón-2 de alta dosis previo [>28 días]. Se permite sunitinib adyuvante previo >180 días después de su finalización e inmunoterapia previa como se indicó anteriormente).

* No haber recibido terapia sistémica contra el cáncer menos de 28 días antes de la inscripción; no haber recibido radioterapia menos de 14 días antes de la inscripción. Debe haber una recuperación completa y no haber complicaciones persistentes derivadas de la radioterapia.

* No embarazada ni en período de lactancia, ya que este estudio involucra un agente que tiene efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos conocidos. Por lo tanto, para mujeres en edad fértil únicamente, una prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada =\< Se requiere avisar con 14 días de antelación a la inscripción.

* Edad \>= 18 años

* Ninguna de las siguientes:

* Enfermedad autoinmune activa que requiere terapia continua

* Toxicidad aguda continua > grado 2 derivada de un tratamiento previo

* Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados.

* Hepatitis B/C activa o tuberculosis activa (se permite la respuesta al derivado proteico purificado [PPD] sin tuberculosis [TB] activa).

* Pacientes infectados por el VIH con carga viral detectable dentro de los 6 meses previos al registro. Los pacientes que reciben terapia antirretroviral efectiva con carga viral indetectable dentro de los 6 meses previos al registro son elegibles.

* Uso concomitante de medicamentos inmunosupresores, incluyendo prednisona en dosis superiores a 10 mg diarios.

* Insuficiencia suprarrenal no controlada

* Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg)

* Cirugía mayor menos de 28 días antes de la inscripción.

* Cualquier herida grave que no cicatrice, úlcera o fractura ósea dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.

* Cualquier evento trombótico arterial dentro de los 180 días previos al registro.

* Hematuria, hematemesis o hemoptisis clínicamente significativas en las 12 semanas previas al registro.

* Lesiones pulmonares cavitadas o manifestaciones conocidas de enfermedad endotraqueal o endobronquial.

* Lesiones que envuelven o invaden cualquier vaso sanguíneo principal (esto no incluye trombos tumorales que se extienden hacia/a través de la vena renal/vena cava inferior [VCI]). Los pacientes con trombos tumorales que se extienden hacia/a través de la vena renal se consideran elegibles.

* Insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C)

* Antecedentes de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los 180 días previos a la inscripción. (Se permiten casos de embolia pulmonar o trombosis venosa profunda asintomática tratada o ocurrida más de 30 días antes de la inscripción).

* Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms

* Arritmia cardíaca inestable en los 6 meses previos al registro.

* Cualquier sangrado gastrointestinal (GI) =\< 180 días, hemoptisis u otros signos de hemorragia pulmonar =\< 90 días antes de la inscripción

* Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal, absceso intraabdominal, obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica en los 180 días previos al registro.

* Enfermedad ulcerosa péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal o síndrome de malabsorción dentro de los 28 días previos a la inscripción.

* Hipotiroidismo no tratado (se permite el hipotiroidismo tratado con terapia de reemplazo tiroideo. Se acepta una hormona estimulante de la tiroides [TSH] anormal con T3/T4 libre normales si se trata con terapia de reemplazo tiroideo).

* Evidencia de pancreatitis, antecedentes de trasplante de órganos o antecedentes de síndrome de QT congénito.

* Tratamiento activo con agentes cumarínicos (p. ej., warfarina), inhibidores directos de la trombina (p. ej., dabigatrán), inhibidor directo del factor Xa betrixabán o inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel) dentro de los 5 días posteriores al registro. Los anticoagulantes permitidos incluyen: uso profiláctico de aspirina en dosis bajas para cardioprotección (según las guías locales aplicables) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas, dosis terapéuticas de HBPM o anticoagulación con inhibidores directos del factor Xa rivaroxabán, edoxabán, apixabán. También se permite en pacientes con metástasis cerebrales conocidas que estén recibiendo una dosis estable del anticoagulante durante al menos 1 semana antes del registro sin complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas derivadas del régimen de anticoagulación o del tumor.

* Eventos significativos de isquemia cardíaca (infarto de miocardio con elevación del segmento ST [STEMI] o infarto de miocardio sin elevación del segmento ST [NSTEMI]) en los últimos 6 meses o síntomas activos de insuficiencia cardíaca de clase 3-4 de la Asociación del Corazón de Nueva York (NY).

* Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm³

* Recuento de plaquetas >= 100.000/mm³

* Hemoglobina >= 8 g/dL

* Aclaramiento de creatinina calculado (Calc.) ≥ 30 mL/min

* Proteína en la orina =\< 1+ o relación proteína/creatinina en orina (UPC) < 1

* Bilirrubina total =\< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (excepto para pacientes con síndrome de Gilbert conocido o probable, para quienes se permite una bilirrubina total de hasta 3 mg/dL con bilirrubina directa =\< 20% de bilirrubina total)

* Aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa (AST/ALT) =\< 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o < 5 veces el límite superior de la normalidad si hay metástasis hepáticas.

* PASO 2 CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA INSCRIPCIÓN

* Finalización exitosa de al menos 1 ciclo de ipilimumab/nivolumab.

* Resolución de cualquier evento adverso relacionado con el tratamiento a grado 1 o inferior por sección de modificación de dosis (este criterio no incluye ningún evento adverso [EA] no atribuible al tratamiento que se presente debido a la enfermedad), con una dosis equivalente a prednisona de 10 mg diarios o menos. Se exceptúan de este criterio los pacientes que reciben tratamientos de reemplazo hormonal (como levotiroxina para el hipotiroidismo relacionado con el tratamiento o reemplazo de glucocorticoides para la insuficiencia suprarrenal). Póngase en contacto con el coordinador del estudio si necesita más información.

* No más de 80 días desde la última dosis de ipilimumab/nivolumab