Resumen

Un estudio para conocer la seguridad y determinar la dosis máxima tolerable de palbociclib administrado en combinación con quimioterapia (temozolomida con irinotecán o topotecán con ciclofosfamida) en niños, adolescentes y adultos jóvenes con tumores sólidos recurrentes o refractarios (fase 1). Cohorte específica de tumores de neuroblastoma para evaluar más a fondo la actividad antitumoral de palbociclib en combinación con topotecán y ciclofosfamida en niños, adolescentes y adultos jóvenes con neuroblastoma recurrente o refractario. Fase 2 para conocer la eficacia de palbociclib en combinación con irinotecán y temozolomida en comparación con irinotecán y temozolomida solos en el tratamiento de niños, adolescentes y adultos jóvenes con sarcoma de Ewing (EWS) recurrente o refractario.

Edad: De 2 a 20 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 05/24/2019

Fecha de finalización principal (estimada): 08/26/2024

Fecha estimada de finalización del estudio: 10/18/2025

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Criterios de elegibilidad

Edad: De 2 a 20 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Inclusión:

1. Tumor sólido recidivante o refractario confirmado histológicamente, como se detalla a continuación:

* Para las fases de escalada y determinación de dosis: Tumor sólido recidivante o refractario confirmado histológicamente (incluidos tumores del SNC, pero no linfomas). Los pacientes con glioma pontino intrínseco difuso no requieren una recidiva confirmada histológicamente, solo radiográficamente, para participar en el estudio.

* Para la expansión de dosis y cohortes específicas de tumores: Tumor sólido recidivante o refractario confirmado histológicamente, incluyendo, entre otros, EWS, tumor rabdoide, rabdomiosarcoma, neuroblastoma y meduloblastoma. Los pacientes con glioma pontino intrínseco difuso no requieren recidiva confirmada histológicamente, solo radiográficamente, para participar. El EWS no es elegible para las cohortes específicas de tumores TOPO y CTX.

* Para la parte aleatorizada de la Fase 2: Sarcoma de Ewing confirmado histológicamente al momento del diagnóstico o en la recaída, con presencia de reordenamiento EWSR1-ETS o FUS-ETS. Se requiere confirmación histopatológica de ambos socios de reordenamiento EWSR1-ETS o FUS-ETS O disponibilidad de una muestra de tejido tumoral fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) para análisis central. El paciente debe haber recaído o tener enfermedad refractaria y al menos enfermedad evaluable en al menos un sitio distinto de la médula ósea que pueda ser monitoreada por imágenes.

2. Edad ≥2 y <21 años al momento de ingresar al estudio.

3. Estado funcional de Lansky ≥50% para pacientes ≤16 años de edad, o Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 o 2 para pacientes >16 años de edad.

4. Función adecuada de la médula ósea.

* Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/mm3;

* Recuento de plaquetas ≥75.000/mm3 (independiente de transfusiones, sin transfusiones de plaquetas en los 7 días previos al inicio del estudio);

* Hemoglobina ≥8,5 g/dL (se permite la transfusión).

5. Función renal adecuada: El nivel de creatinina sérica, según la edad y el sexo, debe estar dentro de los límites especificados en el protocolo.

6. Función hepática adecuada, que incluye:

* Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT)

≤2,5 × límite superior de la normalidad (LSN) o ≤5 × LSN para la edad, si es atribuible a la afectación hepática por enfermedad;

* Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN para la edad, a menos que el paciente tenga síndrome de Gilbert documentado. Los pacientes con síndrome de Gilbert documentado son elegibles si la bilirrubina directa está dentro de los rangos normales (≤LSN).

7. Los pacientes inscritos en la fase 1 del estudio y en las cohortes específicas de tumores deben tener una enfermedad medible según lo definido por la versión 1.1 de RECIST o los criterios RANO modificados para la enfermedad del SNC o al menos una enfermedad evaluable por el INRC para el neuroblastoma.

Los pacientes elegibles con neuroblastoma deben tener al menos uno de los siguientes criterios en el momento de ingresar al estudio:

* Tumor medible mediante TC o RM que muestra una alta captación en la gammagrafía con MIBG o que demuestra una mayor captación de FDG en la tomografía por emisión de positrones (PET);

* Lesión ávida en la gammagrafía con MIBG con captación positiva en al menos un sitio;

* Para la enfermedad que no es ávida en la gammagrafía con MIBG, al menos una lesión que demuestre una mayor captación de FDG en la tomografía por emisión de positrones (PET) Y neuroblastoma viable confirmado por biopsia actual o previa;

* afectación de la médula ósea con más del 5 % de células de neuroblastoma en al menos una muestra de biopsias bilaterales de médula ósea;

* En la enfermedad de tejidos blandos refractaria no ávida de MIBG que no muestra una mayor captación de FDG, se requiere una biopsia de la lesión para documentar la presencia de neuroblastoma viable, a menos que el paciente tenga una nueva lesión de tejido blando (evidencia radiográfica de progresión de la enfermedad).

Los pacientes con EWS inscritos en la fase 2 del estudio son elegibles si presentan una enfermedad evaluable (por ejemplo, enfermedad ósea aislada sin componente de tejidos blandos).

8. Recuperación a grado CTCAE ≤1, o al estado basal, de cualquier toxicidad aguda no hematológica de cirugía previa, quimioterapia, inmunoterapia, radioterapia, terapia de diferenciación o terapia biológica, con excepción de la alopecia.

9. Prueba de embarazo en suero/orina (para todas las niñas ≥8 años de edad) negativa en la evaluación inicial y en la visita basal.

Exclusión:

1. Fase 1 y cohortes específicas de tumores: Para la combinación de palbociclib con IRN y TMZ, tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6 o progresión durante el tratamiento con un régimen que contiene IRN y que incluye TMZ. Los pacientes que han recibido la combinación de IRN y TMZ y no progresaron mientras tomaban estos medicamentos son elegibles. Para los pacientes que se inscriben en la combinación de palbociclib con TOPO y CTX, tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6 o progresión durante el tratamiento con un régimen que contiene TOPO y que incluye CTX. Los pacientes que han recibido la combinación de TOPO y CTX y no progresaron mientras tomaban estos medicamentos son elegibles. Parte de la fase 2: tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6 o progresión durante el tratamiento con un régimen que contiene IRN o que contiene TMZ. Los pacientes que han recibido IRN y/o TMZ y no progresaron mientras tomaban estos medicamentos son elegibles.

2. Intolerancia previa a IRN y/o TMZ más/menos palbociclib con la combinación de IRN y TMZ e intolerancia previa a TOPO y/o CTX para la combinación de TOPO y CTX. Para los pacientes inscritos en el Reino Unido, cualquier contraindicación para el tratamiento con IRN y/o TMZ, según la ficha técnica local.

3. Uso de inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A en los 12 días previos al inicio del estudio. Los pacientes que reciben inhibidores potentes de la uridina difosfato-glucuronosiltransferasa 1A1 (UGT1A1) en los 12 días previos al Día 1 del Ciclo 1 (C1D1) no son elegibles para la combinación de palbociclib con IRN y TMZ. Los pacientes que reciben inhibidores potentes de UGT1A1 en los 12 días previos al C1D1 son elegibles para la combinación de palbociclib con TOPO y CTX (véase la Sección 5.7.1 para consultar la lista de productos).

4. Terapia sistémica contra el cáncer dentro de las 2 semanas previas al inicio del estudio y 6 semanas en el caso de las nitrosoureas.

5. Irradiación previa a >50% de la médula ósea (véase el Apéndice 9).

6. Participación en otros estudios que involucren fármacos en investigación dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes del ingreso al estudio.

7. Cirugía mayor realizada dentro de las 4 semanas previas al inicio del estudio. Las biopsias quirúrgicas o la colocación de catéteres centrales no se consideran cirugías mayores.

8. Para combinaciones de IRN y TMZ con o sin palbociclib: hipersensibilidad conocida o sospechada a palbociclib, dacarbazina, IRN y/o TMZ. Para la combinación de palbociclib con TOPO y CTX: hipersensibilidad conocida o sospechada a palbociclib, TOPO y/o CTX.

9. Pacientes con tumores cerebrales sintomáticos conocidos o metástasis cerebrales que requieren esteroides, a menos que hayan estado con una dosis estable o decreciente de esteroides durante más de 14 días.

10. Los pacientes con metástasis cerebrales diagnosticadas previamente son elegibles si han completado su tratamiento anterior y se han recuperado de los efectos agudos de la radioterapia o la cirugía antes de ingresar al estudio para estas metástasis durante al menos 14 días después de la radiación y 4 semanas después de la cirugía y son neurológicamente estables.

11. Trastorno hereditario de insuficiencia de la médula ósea.

12. QTc > 470 ms.

13. Antecedentes de enfermedad cardíaca clínicamente significativa o no controlada, que incluyen:

* Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia cardíaca congestiva activa; si el paciente tuvo una resolución de la insuficiencia cardíaca congestiva y ha transcurrido más de 1 año desde la resolución, el paciente será considerado elegible;

* Arritmia ventricular clínicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o Torsades de Pointes);

* Síndrome de QT prolongado congénito o adquirido diagnosticado o sospechado;

* Necesidad de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT;

* Hipomagnesemia o hipopotasemia no corregidas debido a sus posibles efectos sobre el intervalo QT;

* Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50% o fracción de acortamiento <28%.

14. Trastorno gastrointestinal reciente o en curso clínicamente significativo que pueda interferir con la absorción de medicamentos administrados por vía oral (por ejemplo, gastrectomía).

15. Evidencia de infección bacteriana, fúngica o viral grave, activa o no controlada, o antecedentes conocidos de infección por el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana, o enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida. La detección de hepatitis viral y VIH queda a criterio del investigador, salvo que lo exija la normativa local.

16. Anomalía médica o de laboratorio grave, aguda o crónica, que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y que, a juicio del investigador, haga que el paciente no sea apto para participar en este estudio.

17. Miembros del personal del centro de investigación directamente involucrados en la realización del estudio y sus familiares, miembros del personal del centro supervisados ​​por el investigador o pacientes que sean empleados de Pfizer, incluidos sus familiares, directamente involucrados en la realización del estudio.

18. Pacientes varones fértiles o pacientes mujeres en edad fértil que no estén dispuestos o no puedan cumplir con los requisitos anticonceptivos.

19. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.