Resumen

Este estudio evaluará el uso de acondicionamiento sin irradiación corporal total (TBI) para pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) con bajo riesgo de recaída, definido por la ausencia de enfermedad residual mínima detectada mediante secuenciación de nueva generación (NGS-MRD), antes de recibir un trasplante de células hematopoyéticas (TCH). Los pacientes diagnosticados con LLA-B que sean candidatos a TCH serán evaluados mediante NGS-MRD en una prueba de médula ósea realizada antes del TCH. Los sujetos con NGS-MRD negativa antes del TCH serán elegibles para recibir un régimen de acondicionamiento sin TBI como parte de la cohorte de tratamiento del estudio. Los sujetos con NGS-MRD positiva antes del TCH serán tratados según el estándar del centro de tratamiento y se les realizará un seguimiento en una cohorte de observación (estándar de atención del centro de TCH).

Edad: De 1 a 25 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 08/29/2018

Fecha de finalización principal (estimada): 07/01/2025

Fecha estimada de finalización del estudio: 07/01/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Un ensayo piloto de fase II estimará la supervivencia después de un régimen de acondicionamiento sin irradiación corporal total (TBI) en pacientes diagnosticados con leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B) que son negativos para la enfermedad residual mínima (ERM) mediante secuenciación de nueva generación (NGS) antes del trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TCH). La relación del estado de NGS-ERM con la supervivencia en niños, adolescentes y adultos jóvenes con LLA-B sometidos a cualquier enfoque de TCH alogénico se explorará en una cohorte más grande (brazos de tratamiento [fase II] y de observación del estudio). El objetivo principal es estimar la supervivencia libre de eventos (SLE) a 2 años en pacientes con LLA-B negativos para NGS-ERM antes del TCH sometidos a un régimen de acondicionamiento sin TBI a través de un ensayo prospectivo multicéntrico. El período de reclutamiento es de 3 años. Los pacientes que son NGS-MRD negativos con LLA-B pueden ser elegibles para el brazo de tratamiento, que es un acondicionamiento mieloablativo sin TBI con busulfán, fludarabina y tiotepa seguido de trasplantes de sangre de cordón umbilical relacionados, no relacionados y compatibles. Los pacientes que son NGS-MRD positivos serán seguidos en el brazo de observación para el resultado. El muestreo del estudio incluirá aspirado de médula ósea (MO) NGS-MRD y muestras de sangre periférica (SP) recolectadas [el mismo día cuando sea posible] antes del TCH (dentro de las 4 semanas) y después del TCH en los días 42 ± 14, 100 ± 20 y 365 ± 60; también se recolectarán muestras de SP solamente el día 180 ± 60 y 270 ± 60; día +30, día +100 y 1 año después del TCH. Muestra de sangre periférica NGS-MRD solamente a los 6 meses y 9 meses después del TCH; (Se requiere una muestra de blastos en el momento del diagnóstico o la recaída para la prueba NGS-MRD).

Criterios de elegibilidad

Edad: De 1 a 25 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión para el grupo de observación:

Cualquier paciente con LLA que se someta a un trasplante de células hematopoyéticas mieloablativo, incluyendo cualquiera de los siguientes:

* Pacientes que son positivos para NGS-MRD antes del trasplante de células hematopoyéticas.

* Pacientes menores de 1 año que dan negativo en la prueba NGS-MRD previa al trasplante de células hematopoyéticas.

* Pacientes que son NGS-MRD negativos antes del HCT (CR1/CR2) que recibieron terapia con inotuzumab ozogamicina antes de someterse al HCT.

* Pacientes que son negativos para NGS-MRD antes del trasplante de células hematopoyéticas y que recibirán un trasplante de células hematopoyéticas haploidéntico.

* Pacientes que son NGS-MRD negativos antes del trasplante de células hematopoyéticas en CR2 con antecedentes de recaída en el SNC.

* Pacientes que han recibido blinatumomab, pero que están en >CR2 antes del TCH.

* Pacientes que han recibido terapia celular CART-T, pero que están en >CR2 antes del HCT.

* Pacientes con NGS-MRD pre-HCT negativo en ≥ CR3.

* Cualquier paciente con LLA-T y MPAL sometido a su primer trasplante de células hematopoyéticas alogénico

* Cualquier paciente que sea negativo en la prueba NGS-MRD previa al trasplante de células hematopoyéticas y sea elegible para participar en el grupo de tratamiento, pero cuya familia no dé su consentimiento para el grupo de tratamiento o cuyo médico tratante considere que es en el mejor interés del paciente no inscribirse en el grupo de tratamiento.

Criterios de inclusión para el grupo de tratamiento:

* NGS-MRD pre-HCT negativo

* Edad ≥ 1 año y ≤ 25 años

* Estado de la enfermedad: LLA-B en primera (CR1) o segunda remisión (CR2)

* Sin trasplante previo de células madre hematopoyéticas alogénicas.

* Pacientes en RC1 o RC2 después del tratamiento con blinatumomab.

* Pacientes en RC1 o RC2 después de la terapia celular CAR-T.

* Índice de Karnofsky o Escala de Juego-Rendimiento de Lansky ≥ 60 % en la evaluación pretrasplante. Se deben usar las puntuaciones de Karnofsky para pacientes > 16 años de edad y las puntuaciones de Lansky para pacientes < 16 años de edad.

* Capaz de dar consentimiento informado si \> 18 años, o con un tutor legal capaz de dar consentimiento informado si \< 18 años.

* Función orgánica adecuada (dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del régimen preparatorio), definida como:

* Pulmonar: El FEV1, el FVC y el DLCO corregido deben ser ≥ 50 % del valor predicho por las pruebas de función pulmonar (PFP). Para los niños que no pueden realizar las PFP debido a su edad, los criterios son: ausencia de disnea en reposo y ausencia de necesidad de oxígeno suplementario.

* Renal: Aclaramiento de creatinina o TFG radioisotópica ≥ 60 mL/min/1,73 m2 o una creatinina sérica basada en la edad/sexo.

* Cardíaco: Fracción de acortamiento ≥ 27% mediante ecocardiograma o gammagrafía con radionúclidos (MUGA) o fracción de eyección ≥ 50% mediante ecocardiograma o gammagrafía con radionúclidos (MUGA), elección de la prueba según el estándar de atención local.

* Hepático: SGOT (AST) o SGPT (ALT) \< 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad. Bilirrubina conjugada < 2,5 mg/dL, salvo que sea atribuible al síndrome de Gilbert.

Criterios de exclusión:

* CR2: excluir a los pacientes con antecedentes de recaída en el SNC (es decir, en CR2 con antecedentes de recaída aislada o combinada en el SNC; SNC 2 también se considerará como SNC 3 para este propósito) del brazo de tratamiento del estudio (pueden ser inscritos en el brazo de observación).

* Los pacientes que hayan recibido tratamiento con inotuzumab antes del trasplante de células hematopoyéticas alogénico NO son elegibles para el grupo de tratamiento del estudio. El tratamiento con inotuzumab puede aumentar el riesgo de VOD/SOS para cualquier receptor de trasplante de células hematopoyéticas alogénico, pero podría potenciar el riesgo con mieloablación basada en busulfán (acondicionamiento sin irradiación corporal total dirigido por el estudio). Todos los pacientes tratados con inotuzumab son elegibles para el grupo de observación (estándar de atención del centro de trasplante de células hematopoyéticas).

* Los pacientes que reciben acondicionamiento no mieloablativo no pueden participar en el grupo de observación (el acondicionamiento de toxicidad reducida con Flu/Mel/Thio sí está permitido en el grupo de observación).

* Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no son elegibles, ya que muchos de los medicamentos utilizados en este protocolo podrían ser perjudiciales para los niños no nacidos y los lactantes.

Se excluyen los pacientes con VIH o infecciones fúngicas, bacterianas o virales no controladas. Los pacientes con antecedentes de enfermedad fúngica durante la terapia de inducción pueden continuar si presentan una respuesta significativa al tratamiento antifúngico y no muestran evidencia o muestran evidencia mínima de enfermedad no progresiva residual según la evaluación por tomografía computarizada.

* No se admiten pacientes con leucemia activa del SNC o cualquier otra enfermedad extramedular activa en el momento de la inscripción.

* Los pacientes con LLA-T y MPAL solo pueden participar en el grupo de observación.

* Los pacientes con trastornos genéticos (generalmente síndromes de insuficiencia medular) propensos a desarrollar LMA/LLA secundaria con un pronóstico desfavorable conocido no son elegibles (anemia de Fanconi, síndrome de Kostmann, disqueratosis congénita, etc.).