Resumen

Este estudio compara la supervivencia libre de progresión radiológica (rPFS) en hombres con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) tratados con talazoparib más enzalutamida frente a enzalutamida sola, tras la confirmación de la dosis inicial de talazoparib en combinación con enzalutamida.

Edad: 18 años o más

Género: Masculino

Fecha de inicio: 12/18/2017

Fecha de finalización principal (estimada): 10/03/2022

Fecha estimada de finalización del estudio: 06/30/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

La Parte 1 es un estudio de seguridad y farmacocinética, abierto y no aleatorizado, diseñado para confirmar la dosis inicial de talazoparib en combinación con enzalutamida mediante la evaluación de eventos adversos de seguridad y farmacocinética en centros seleccionados. La Parte 2 es un estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo que compara talazoparib más enzalutamida frente a placebo más enzalutamida en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (CPRCm).

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Masculino

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

Adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente sin características de células pequeñas o células en anillo de sello.

Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) asintomático o con síntomas leves (la puntuación en la pregunta n.º 3 del BPI-SF debe ser < 4).

Para la inscripción únicamente en la Parte 2 (opcional en la Parte 1): evaluación del estado de mutación de DDR

Consentimiento para la toma de una muestra de saliva para un comparador de línea germinal, a menos que lo prohíban las regulaciones locales o la decisión del comité de ética (opcional para los pacientes en la Parte 1).

Castrados quirúrgica o médicamente, con niveles séricos de testosterona ≤ 50 ng/dL (≤ 1,73 nmol/L) en la evaluación inicial.

Enfermedad metastásica en los huesos documentada mediante gammagrafía ósea o en los tejidos blandos documentada mediante tomografía computarizada o resonancia magnética.

Enfermedad progresiva al inicio del estudio en el contexto de castración médica o quirúrgica, según se define por uno o más de los siguientes tres criterios:

* La progresión del antígeno prostático específico (PSA) se define por un mínimo de 2 valores de PSA en aumento en 3 evaluaciones consecutivas con un intervalo de al menos 7 días entre evaluaciones.

* Progresión de la enfermedad de los tejidos blandos según lo definido por RECIST 1.1.

* Progresión de la enfermedad ósea definida por el Grupo de Trabajo sobre Cáncer de Próstata 3 (PCWG3) con 2 o más lesiones óseas metastásicas nuevas en una gammagrafía ósea con radionúclidos de cuerpo entero.

Se permite, pero no es obligatorio, el uso continuado de bisfosfonatos o denosumab antes del Día 1 (Parte 1) o de la aleatorización (Parte 2).

Estado funcional según el Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) ≤ 1.

Esperanza de vida ≥ 12 meses según la evaluación del investigador.

Debe ser capaz de ingerir el fármaco del estudio y no tener ninguna intolerancia conocida a los fármacos o excipientes del estudio.

Debe comprometerse a usar un preservativo al tener relaciones sexuales con su pareja desde la primera dosis del fármaco en estudio hasta cuatro meses después de la última dosis del tratamiento. Asimismo, debe comprometerse a que su pareja femenina en edad fértil utilice un método anticonceptivo adicional altamente eficaz desde la primera dosis del tratamiento en estudio hasta cuatro meses después de la última dosis del tratamiento, al tener relaciones sexuales con una pareja femenina no embarazada en edad fértil.

Debe comprometerse a no donar esperma desde la primera dosis del fármaco en estudio hasta 4 meses después de la última dosis del fármaco en estudio.

Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado y fechado personalmente (y consentimiento para la evaluación molecular previa, si procede) que indique que el paciente [o un representante legalmente aceptable/tutor legal] ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.

Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión:

Cualquier tratamiento sistémico previo contra el cáncer iniciado en el estado de enfermedad CRPC no metastásico y mCRPC.

Pacientes cuya única evidencia de metástasis es la adenopatía por debajo de la bifurcación aórtica.

Tratamiento previo con inhibidores del receptor de andrógenos de segunda generación (enzalutamida, apalutamida y darolutamida), un inhibidor de PARP, ciclofosfamida o mitoxantrona para el cáncer de próstata.

Tratamiento previo con quimioterapia basada en platino dentro de los 6 meses (desde la última dosis) antes del Día 1 (Parte 1) o la aleatorización (Parte 2), o cualquier antecedente de progresión de la enfermedad con terapia basada en platino dentro de los 6 meses (desde la última dosis).

El tratamiento con quimioterapia citotóxica, terapia biológica que incluye sipuleucel T o terapia con radionúclidos recibido en el cáncer de próstata sensible a la castración NO es excluyente si se interrumpe en los 28 días previos al Día 1 (Parte 1) o a la aleatorización (Parte 2).

Tratamiento con cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 (Parte 1) o a la aleatorización (Parte 2).

Tratamiento previo con opioides para el dolor relacionado con cáncer de próstata primario o metástasis dentro de los 28 días anteriores al Día 1 (Parte 1) o a la aleatorización (Parte 2).

Uso actual de inhibidores potentes de la P-gp dentro de los 7 días previos al Día 1 (Parte 1) o a la aleatorización (Parte 2).

Cirugía mayor (según la definición del investigador) dentro de las 2 semanas anteriores al Día 1 (Parte 1) o a la aleatorización (Parte 2), o radioterapia paliativa localizada dentro de las 3 semanas anteriores a la aleatorización (Parte 2).

Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa

Disfunción renal significativa definida por cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio:

• Renal: TFGe < 30 mL/min/1,73 m2 según la ecuación MDRD (disponible en www.mdrd.com).

Pacientes incluidos únicamente en la Parte 1: Insuficiencia renal moderada (TFG estimada de 30-59 ml/min/1,73 m2) en el momento de la evaluación inicial.

Disfunción hepática significativa definida por cualquiera de las siguientes anomalías de laboratorio en las pruebas de detección:

* Bilirrubina sérica total >1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (>3 × LSN para pacientes con síndrome de Gilbert documentado o para quienes las concentraciones de bilirrubina indirecta sugieren una fuente extrahepática de elevación).

* Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 2,5 veces el LSN (> 5 × LSN si las anomalías de la función hepática se deben a metástasis hepáticas).

* Albúmina <2,8 g/dL

Recuento absoluto de neutrófilos < 1500/µL, plaquetas \< 100.000/µL, o hemoglobina \< 9 g/dL (es posible que no haya recibido factores de crecimiento ni transfusiones de sangre en los 14 días previos a la obtención de los valores hematológicos en la prueba de detección).

Metástasis cerebral conocida o sospechada o enfermedad leptomeníngea activa.

Compresión medular sintomática o inminente o síndrome de la cola de caballo.

Antecedentes de síndrome mielodisplásico, leucemia mieloide aguda o neoplasia maligna previa, excepto cualquiera de las siguientes:

* Carcinoma in situ o cáncer de piel no melanoma

* Cualquier neoplasia maligna previa ≥3 años antes de la aleatorización sin evidencia posterior de recurrencia o progresión independientemente del estadio.

* Cáncer en estadio 0 o estadio 1<3 años antes de la aleatorización que tiene una probabilidad remota de recurrencia o progresión en opinión del investigador.

Trastorno gastrointestinal que afecta la absorción.

Sujetos varones fértiles que no estén dispuestos o no puedan utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la duración del estudio y durante los 4 meses posteriores a la última dosis del producto en investigación.

Personal del centro de investigación directamente involucrado en la realización del estudio y sus familiares, personal del centro supervisado por el investigador o pacientes que sean empleados de Pfizer, incluidos sus familiares, directamente involucrados en la realización del estudio.

Otras afecciones médicas agudas o crónicas (enfermedad concurrente, infección o comorbilidad) o psiquiátricas, incluyendo ideación o comportamiento suicida reciente (en el último año) o activo, o anomalías de laboratorio que interfieran con la capacidad de participar en el estudio, que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación, o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y que, a juicio del investigador, hagan que el paciente no sea apto para participar en este estudio.

Antecedentes de convulsiones o cualquier afección que pueda predisponer a ellas (por ejemplo, accidente cerebrovascular cortical previo, traumatismo craneoencefálico significativo). Asimismo, antecedentes de pérdida de conciencia o ataque isquémico transitorio en los 12 meses previos a la aleatorización (Parte 2).