Resumen

Tras la selección y el registro exitosos, comenzará la inscripción en la monoterapia con durvalumab (cohorte 1). Si se superan los criterios de DLT descritos en el protocolo con la monoterapia con durvalumab (cohorte 1), el estudio se cerrará. Siempre que se establezca la seguridad de la monoterapia con durvalumab, se procederá a la inscripción en las cohortes de regímenes combinados. Las cohortes se inscribirán simultáneamente en paralelo, y los pacientes serán asignados a las cohortes en función de la disponibilidad de plazas y la elección del centro de estudio para la participación en el brazo de radiación. La asignación de pacientes a futuros brazos de fase 1 se procederá de forma similar. Dentro de las cohortes que contienen BCG, el tratamiento comenzará con la dosis completa de BCG. Si se superan los criterios de DLT descritos en la Sección 5.1.4 con la dosis completa de BCG, se implementará una reducción de dosis de BCG de un nivel. Si se superan los criterios de DLT descritos en la Sección 5.1.4 con la dosis reducida de BCG, la cohorte que contiene BCG no pasará a la Fase 2 del estudio. De igual modo, si se superan los criterios de DLT descritos en la Sección 5.1.4 en las cohortes que no contienen BCG, dichas cohortes no pasarán a la fase 2 del estudio. Debido a la prolongada semivida de las terapias con anticuerpos, no se prevén ajustes de dosis para durvalumab en ninguna de las cohortes.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 11/21/2017

Fecha de finalización principal (estimada): 12/31/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/31/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión (todos los pacientes):

El sujeto debe cumplir con todos los siguientes criterios aplicables para participar en este estudio:

* Carcinoma urotelial de vejiga no músculo-invasivo confirmado histológicamente (estadio Ta, T1 o Tis) en TURBT obtenida dentro de los 60 días posteriores al registro.

NOTA: Se permiten histologías mixtas, siempre que haya un componente de carcinoma urotelial. Los pacientes con carcinoma urotelial de vejiga no músculo-invasivo confirmado histológicamente (estadio Ta, T1 o Tis) en una RTUV previa que se someten a una resección repetida de la base del tumor para confirmar el diagnóstico y/o excluir la presencia de enfermedad músculo-invasiva (T2 o superior) que no tienen tumor apreciable en la RTUV de resección repetida son elegibles para participar siempre que su resección repetida se haya obtenido dentro de los 60 días posteriores al registro y cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad.

* Estado funcional ECOG (OMS) 0 o 1

* Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento

* Función hematológica, hepática y renal adecuada según lo definido por los siguientes parámetros de laboratorio:

* Recuento de glóbulos blancos (GB) > 3,0 K/mm3

* Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 K/mm3

* Plaquetas ≥ 100 K/mm3

* Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL

* Bilirrubina total sérica: ≤ 1,5 x LSN

* ALT y AST ≤ 2,5 veces el límite superior normal

* Aclaramiento de creatinina sérica (CrCl) ≥ 30 mL/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault modificada.

* Sujetos que otorgan un consentimiento informado por escrito obtenido de acuerdo con las directrices locales.

Criterios de inclusión (solo para la fase 1):

Además de los criterios de inclusión requeridos para todos los pacientes mencionados anteriormente, también se requieren los siguientes criterios de inclusión para los pacientes que se inscriban en la Fase 1 del estudio.

• Enfermedad resistente a la BCG definida por cualquiera de los siguientes criterios:

* Carcinoma in situ persistente o recurrente con o sin la presencia de tumores Ta o T1 concomitantes dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de una terapia BCG adecuada.

* Tumores Ta o T1 recurrentes de alto grado dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de una terapia BCG adecuada.

NOTA: En reconocimiento de que los factores de programación de procedimientos que escapan al control del paciente o del médico tratante pueden causar retrasos no intencionados en las evaluaciones de la enfermedad, los pacientes con tumores papilares puros (Ta o T1) sin componentes de CIS con recurrencia documentada dentro de los 9 meses posteriores a la finalización de una terapia BCG adecuada que cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad pueden ser considerados para su inclusión después de consultar con el presidente del estudio.

* Tumores T1 de alto grado persistentes en la primera evaluación de la enfermedad (por ejemplo, evaluación a los 3 meses posteriores al tratamiento) tras un ciclo de inducción con BCG adecuado.

* Afectación de la uretra prostática en el cáncer de vejiga no músculo-invasivo

* Se considera terapia con BCG adecuada al menos una de las siguientes:

* Al menos 5 de 6 dosis de un ciclo inicial de inducción con BCG más al menos 2 de 3 dosis de terapia de mantenimiento.

* Al menos 5 de 6 dosis de un ciclo de inducción inicial de BCG más al menos 2 de 6 dosis de un segundo ciclo de inducción.

NOTA: Los pacientes con tumores no músculo-invasivos concurrentes (CIS, Ta, T1) en la uretra prostática y/o tumores no invasivos concurrentes (CIS, Ta) en las vías urinarias superiores (uréter, pelvis renal) pueden participar en la Fase 1 del estudio. Los pacientes con tumores T1 concurrentes en las vías urinarias superiores (uréter, pelvis renal) no son elegibles para participar en la Fase 1 del estudio. Los pacientes que hayan cumplido los criterios de falta de respuesta a la BCG en cualquier momento de su historial de tratamiento pueden participar en la Fase 1 del estudio, independientemente del intervalo de tiempo entre la administración más reciente del tratamiento con BCG y la fecha de inscripción en el estudio.

Criterios de inclusión (solo para la fase 2):

Además de los criterios de inclusión requeridos para todos los pacientes mencionados anteriormente, también se requieren los siguientes criterios de inclusión para los pacientes que se inscriban en la Fase 2 del estudio.

• El cáncer de vejiga no músculo-invasivo de alto riesgo se define según los criterios de riesgo modificados de la EORTC, que se resumen a continuación:

NOTA: Los tumores de riesgo intermedio y bajo, según se definen a continuación, no son elegibles. NOTA: Los pacientes con tumores no invasivos musculares concurrentes (CIS, Ta, T1) en la uretra prostática pueden participar en la Fase 2 del estudio. Al menos la mitad de los sujetos inscritos en cada cohorte deben presentar un componente de CIS.

* Tumores de bajo riesgo: Tumor inicial o recurrente > 12 meses después de la resección con todas las siguientes características:

--- Tumor solitario

--- Baja calidad

* \< 3 cm

* Sin CIS

* Tumores de riesgo intermedio

--- Todos los tumores no definidos en las dos categorías adyacentes (entre la categoría de riesgo bajo y alto)

* Tumores de alto riesgo. Cualquiera de los siguientes:

* Tumor T1

* Alta calidad

* CIS

* Tumores Ta de bajo grado múltiples, recurrentes y grandes (> 3 cm) (se deben cumplir todas las condiciones para este punto sobre tumores Ta de bajo grado).

• Cáncer de vejiga no músculo-invasivo (NMIBC) resistente a BCG, con recaída a BCG, persistente a BCG o de alto riesgo sin tratamiento previo con BCG, definido de la siguiente manera:

NOTA: Los pacientes que se inscriban en la fase 2 se inscribirán por separado en un máximo de tres cohortes ampliadas definidas por los criterios de elegibilidad de la población expuesta a BCG que se detallan a continuación (sin respuesta a BCG, con recaída de BCG, persistentes en BCG y sin exposición previa a BCG de alto riesgo). Las tres cohortes posibles para cada régimen ampliado a la inscripción en la fase 2 serán: sin respuesta a BCG, con recaída de BCG y/o persistentes en BCG (combinadas en una sola cohorte) y sin exposición previa a BCG de alto riesgo. No se prevé que se busquen las tres poblaciones posibles de cohortes de expansión de la fase 2 para cada régimen que ingrese a la fase 2 de expansión. Las preguntas sobre las poblaciones de cohortes de expansión de la fase 2 y la elegibilidad de los pacientes deben dirigirse al presidente del estudio. La elegibilidad individual para las cohortes ampliadas de la fase 2 según el historial de exposición a BCG se resume a continuación.

o Cohorte ampliada de fase 2 de NMIBC resistente a BCG. El NMIBC resistente a BCG se define por cualquiera de los siguientes criterios:

* Carcinoma in situ persistente o recurrente con o sin la presencia de tumores Ta o T1 concomitantes dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de una terapia BCG adecuada.

* Tumores Ta o T1 recurrentes de alto grado dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de una terapia BCG adecuada.

NOTA: En reconocimiento de que los factores de programación de procedimientos que escapan al control del paciente o del médico tratante pueden causar retrasos no intencionados en las evaluaciones de la enfermedad, los pacientes con tumores papilares puros de alto grado (Ta o T1) sin componentes de CIS con recurrencia documentada dentro de los 9 meses posteriores a la finalización de una terapia BCG adecuada que cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad pueden ser considerados para su inclusión después de consultar con el presidente del estudio.

* Tumores T1 de alto grado persistentes en la primera evaluación de la enfermedad (por ejemplo, evaluación a los 3 meses posteriores al tratamiento) tras un ciclo de inducción con BCG adecuado.

* Afectación de la uretra prostática por NMIBC o Se define una terapia con BCG adecuada como al menos una de las siguientes:

* Al menos 5 de 6 dosis de un ciclo inicial de inducción con BCG más al menos 2 de 3 dosis de terapia de mantenimiento.

* Al menos 5 de 6 dosis de un ciclo de inducción inicial de BCG más al menos 2 de 6 dosis de un segundo ciclo de inducción.

* Cohorte ampliada de fase 2 de NMIBC con recidiva y/o persistencia de BCG. El NMIBC con recidiva y/o persistencia de BCG se define por cualquiera de los siguientes criterios:

• El cáncer de vejiga no músculo-invasivo (NMIBC) recidivante tras la administración de BCG se define como un NMIBC recurrente de alto riesgo tras lograr una respuesta completa a la terapia de inducción con BCG que no cumple ninguno de los criterios de falta de respuesta a la BCG descritos en el protocolo.

* El NMIBC persistente al BCG se define como un NMIBC persistente de alto riesgo en la primera evaluación de la enfermedad después de la terapia de inducción inicial con BCG (sin haber logrado una respuesta completa entretanto) para el cual un segundo ciclo de terapia de inducción con BCG se considera un estándar de atención (por ejemplo, CIS o tumores Ta de alto grado) que no cumple con ninguno de los criterios de falta de respuesta al BCG descritos en el protocolo.

* Cohorte de NMIBC de alto riesgo sin tratamiento previo con BCG. El NMIBC de alto riesgo sin tratamiento previo con BCG se define como NMIBC de alto riesgo en un paciente que nunca ha recibido terapia intravesical con BCG. NOTA: Los pacientes que cumplen con la definición anterior de NMIBC resistente a BCG continúan siendo considerados resistentes a BCG independientemente de si reciben terapias intravesicales intermedias o adicionales que no se basen en BCG (por ejemplo, quimioterapia, agentes experimentales que no sean BCG).

Criterios de exclusión principales:

Criterios de exclusión (todos los pacientes):

* Sujetos con carcinoma urotelial localmente avanzado irresecable o metastásico con invasión muscular (es decir, T2, T3, T4), según la evaluación realizada en las imágenes radiográficas basales obtenidas dentro de los 60 días previos al registro en el estudio. Las imágenes radiográficas requeridas incluyen:

* Abdomen/Pelvis - Tomografía computarizada

* Tórax: radiografía de tórax o tomografía computarizada

* Sujetos con otra neoplasia maligna secundaria activa distinta de los cánceres de piel no melanoma y el cáncer de próstata con recidiva bioquímica. Los sujetos que hayan completado toda la terapia necesaria y se consideren con un riesgo de recidiva inferior al 30 % no se consideran con una neoplasia maligna secundaria activa y son elegibles para la inscripción.

* Sujetos que hayan recibido la última administración de una terapia contra el cáncer, incluyendo quimioterapia, inmunoterapia y anticuerpos monoclonales, ≤ 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.

* Cualquier toxicidad no resuelta NCI CTCAE v4.03 para las cohortes 1-3 y v5.0 para las cohortes 4-6 Grado ≥ 2 de terapia anticancerígena previa con excepción de alopecia, vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

* Los pacientes con neuropatía de grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el patrocinador-investigador.

* Los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera razonablemente que se agrave con el tratamiento con durvalumab solo podrán incluirse después de consultar con el patrocinador-investigador.

* Sujetos que hayan recibido terapia previa con agentes dirigidos a PD-1, PD-L1 o CTLA-4.

* Sujetos que hayan recibido radiación previa en la próstata o la pelvis.

NOTA: La exclusión de pacientes que hayan recibido radioterapia previa en la próstata o la pelvis se aplica tanto a la fase 1 como a la fase 2 del ensayo, únicamente en los regímenes de estudio que incluyan radioterapia. Los pacientes con antecedentes de radioterapia en la próstata o la pelvis que cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad podrán ser considerados para su inclusión en las fases 1 y 2 en regímenes de estudio sin radioterapia, previa consulta con el coordinador del estudio.

* Sujetos que se hayan sometido a cirugía mayor (p. ej., intratorácica, intraabdominal o intrapélvica), biopsia abierta o lesión traumática significativa ≤ 4 semanas antes de comenzar el tratamiento con el fármaco del estudio, o sujetos que se hayan sometido a procedimientos menores (p. ej., resección transuretral de tumores vesicales), biopsias percutáneas o colocación de un dispositivo de acceso vascular ≤ 1 semana antes de comenzar el tratamiento con el fármaco del estudio, o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicho procedimiento o lesión.

* Sujetos con cualquiera de las siguientes afecciones médicas graves y/o no controladas que podrían comprometer su participación en el estudio:

* Enfermedades cardíacas clínicamente significativas, incluidas cualquiera de las siguientes:

* Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares graves no controladas.

* Bradicardia en reposo clínicamente significativa

* Cualquiera de los siguientes eventos dentro de los 3 meses previos al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio: infarto de miocardio (IM), angina grave/inestable, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar (EP)

* Hipertensión no controlada definida por una PAS ≥ 160 mm Hg y/o una PAD ≥ 100 mm Hg, con o sin medicación(es) antihipertensiva(s).

* Cirrosis

* Infección activa (incluye infección crónica activa y crónica persistente) --- Tuberculosis --- Hepatitis B (antígeno de superficie del VHB positivo conocido (HBsAg). Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HbsAg) son elegibles.

--- Hepatitis C. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para ARN del VHC.

--- Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH/anticuerpos VIH 1/2 positivos) (la prueba del VIH no es obligatoria)

* Trastornos autoinmunes o inflamatorios documentados, activos o previos (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis [con excepción de la diverticulosis], lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Las siguientes son excepciones a este criterio:

--- Pacientes con vitíligo o alopecia

--- Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, tras el síndrome de Hashimoto) estables con terapia de reemplazo hormonal.

--- Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica

--- Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.

--- Pacientes con enfermedad celíaca controlada únicamente con dieta

* Otras afecciones médicas concomitantes graves y/o no controladas (por ejemplo, infección activa o no controlada, diabetes no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo.

* Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab. Las siguientes son excepciones a este criterio:

* Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (por ejemplo, inyección intraarticular).

* Corticosteroides sistémicos en dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.

* Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para tomografía computarizada).

Se permite el uso de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) para el tratamiento de la osteoartritis y de inhibidores de la síntesis de ácido úrico para el tratamiento de la gota. Si tiene alguna pregunta, consulte con el investigador principal.

* Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba sérica negativa realizada ≤ 14 días antes de comenzar el tratamiento con el fármaco del estudio.

* Mujeres en edad fértil, biológicamente capaces de concebir, que no utilizan métodos anticonceptivos como los descritos en el protocolo.

* Hombres fértiles que no estén dispuestos a usar anticonceptivos, como se indica en el protocolo.

* Sujetos que no estén dispuestos o no puedan cumplir con el protocolo.

* Haber recibido una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis de IP.

NOTA: Los pacientes, si están inscritos en el estudio, no deben recibir la vacuna viva mientras estén recibiendo los medicamentos del estudio ni hasta 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

• Alergia o hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio o a cualquiera de los excipientes de los fármacos del estudio.

3.2.2 Criterios de exclusión (solo para las cohortes 4 y 5)

• Sujetos que hayan recibido previamente terapia intravesical con gemcitabina y docetaxel.

NOTA: Los pacientes que hayan recibido gemcitabina intravesical o docetaxel intravesical (u otros taxanos), pero no ambos, siguen siendo elegibles. Por ejemplo, los pacientes que reciben una dosis única de gemcitabina intravesical después de una resección transuretral de tumores vesicales (RTUV) son elegibles. De igual manera, los pacientes tratados con gemcitabina intravesical de inducción y/o mantenimiento son elegibles. Si bien normalmente no vemos pacientes tratados con monoterapia de docetaxel intravesical (u otros taxanos), si se identificara y evaluara a un paciente con estas características, sería elegible. Los pacientes que hayan recibido tratamiento con ciclos separados de monoterapia de gemcitabina intravesical y monoterapia de docetaxel intravesical (u otros taxanos) no son elegibles, a menos que dichos tratamientos se hayan realizado hace más de 24 meses.

Criterios de exclusión (solo fase 1) En la fase 1 del estudio, no existen criterios de exclusión adicionales más allá de los descritos anteriormente para todos los pacientes.

Criterios de exclusión (solo para la fase 2) Además de los criterios de exclusión descritos para todos los pacientes mencionados anteriormente, los siguientes criterios de exclusión se aplican a los pacientes que se inscriban en la fase 2 del estudio.

• Pacientes con carcinoma urotelial de alto grado concurrente del tracto urinario superior (es decir, uréter, pelvis renal). NOTA: Los pacientes con carcinoma urotelial de bajo grado no invasivo (Ta) concurrente del tracto urinario superior son elegibles. De igual manera, los pacientes con antecedentes de carcinoma urotelial de alto grado del tracto urinario superior que haya sido tratado definitivamente con al menos una evaluación de la enfermedad posterior al tratamiento (es decir, citología, biopsia, imagenología) que no muestre evidencia de enfermedad residual son elegibles.