Resumen

Este ensayo de fase II estudia la eficacia de pembrolizumab en combinación con capecitabina y radioterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento del ADN y positivo para el virus de Epstein-Barr. Los anticuerpos monoclonales, como pembrolizumab, pueden interferir con la capacidad de las células tumorales para crecer y diseminarse. Los fármacos utilizados en la quimioterapia, como la capecitabina, actúan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales: destruyéndolas, impidiendo su división o evitando su propagación. La radioterapia utiliza rayos X de alta energía para destruir las células tumorales y reducir el tamaño de los tumores. La combinación de pembrolizumab, capecitabina y radioterapia podría ser más eficaz para el tratamiento del cáncer gástrico.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 09/29/2017

Fecha de finalización principal (estimada): 08/31/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/31/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Evaluar la eficacia (supervivencia libre de enfermedad) del cáncer gástrico operable tratado con bloqueo de PD-1 usando pembrolizumab. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Caracterizar la seguridad y tolerabilidad de pembrolizumab en el contexto preoperatorio y postoperatorio con quimiorradiación. II. Evaluar las tasas de respuesta, las tasas de recurrencia y los patrones de recurrencia/metástasis. III. Caracterizar los eventos adversos (EA) de pembrolizumab en combinación con radioterapia y capecitabina. IV. Evaluar las tasas de supervivencia global. OBJETIVOS TERCIARIOS: I. Evaluar las respuestas de células T y las respuestas patológicas en la muestra tumoral. II. Correlacionar la expresión de PD-L1 en el tejido tumoral y el estroma con la respuesta del tejido tumoral. III. Evaluar la expresión de ácido ribonucleico (ARN) mediante tecnología Nanostring con la respuesta del tejido tumoral. ESQUEMA: Los pacientes reciben pembrolizumab por vía intravenosa (IV) durante 30 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 21 días hasta un máximo de 2 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Entre 2 y 6 semanas después, los pacientes se someten a cirugía. A partir de los 56 días posteriores a la cirugía, los pacientes reciben pembrolizumab IV durante 30 minutos el día 1 y capecitabina por vía oral (PO) dos veces al día (BID) durante los días 1 a 14. El tratamiento se repite cada 21 días hasta un máximo de 5 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Entre 2 y 6 semanas después del descanso, los pacientes continúan recibiendo pembrolizumab IV durante 30 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 21 días hasta un máximo de 11 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A partir del ciclo 4, los pacientes se someten a radioterapia durante 15 a 30 minutos durante los días 1 a 5 hasta por 5 semanas. Tras finalizar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento a los pacientes cada 12 semanas durante 1 año, cada 16 semanas durante 2 años, cada 4 meses durante el segundo año y cada 6 meses durante 2 años.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Consentimiento informado por escrito para el ensayo

* Debe tener adenocarcinoma gástrico operable, T2-T4a, N0-N3, M0

* Se realizará una evaluación de estadificación dentro de los 42 días posteriores a la inscripción, que consistirá en laparoscopia de estadificación, tomografía computarizada (TC) de abdomen y pelvis, y tomografía por emisión de positrones (PET); también se requerirá ecografía endoscópica (EUS) para la estadificación tumoral y ganglionar.

* Deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento identificada mediante inmunohistoquímica u otro estándar institucional, o positividad para el virus de Epstein-Barr determinada mediante hibridación in situ u otro estándar institucional.

* Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia por punción o escisión reciente de una lesión tumoral; se considera muestra reciente aquella obtenida hasta 10 semanas (70 días) antes del inicio del tratamiento el día 1; los sujetos para quienes no se puedan proporcionar muestras recientes (por ejemplo, por inaccesibilidad o por motivos de seguridad del sujeto) podrán enviar una muestra archivada (si está disponible de una biopsia previa) solo con el consentimiento del patrocinador.

* Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

* Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mcL

* Plaquetas >= 100.000 / mcL

* Hemoglobina ≥ 7 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L con dependencia de transfusiones o eritropoyetina (EPO)

* Creatinina sérica =\< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también puede utilizarse en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 veces el LSN institucional.

* Bilirrubina total sérica =\< 1,5 X LSN O bilirrubina directa =\< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN

* Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) =\< 2,5 veces el límite superior normal

* Albúmina >= 2,5 mg/dL

* Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (TP) =\< 1,5 veces el límite superior normal (LSN) a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el tiempo de protrombina (TP) o el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) se encuentre dentro del rango terapéutico previsto para el uso de anticoagulantes.

* Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) =\< 1,5 veces el límite superior normal, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el TP o el TTP estén dentro del rango terapéutico previsto para el uso de los anticoagulantes.

* Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la inscripción; si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

* Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el transcurso del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido por la participante.

* Los sujetos varones en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 120 días después de la última dosis; Nota: la abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido del sujeto.

Criterios de exclusión:

* No se permite la presencia de enfermedad metastásica; los sujetos deben ser evaluados con imágenes que consistan en tomografía computarizada (TC) y tomografía por emisión de positrones (PET) antes de su inclusión en el protocolo de terapia para excluir la enfermedad metastásica.

* Quimioterapia, terapia adyuvante o radioterapia previas para el cáncer gástrico

* Radioterapia previa que se superpone con el portal de radioterapia planificado

* Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento de prueba.

* Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (bacilo de la tuberculosis).

* Hipersensibilidad al pembrolizumab o a cualquiera de sus excipientes.

* Ha recibido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =\< grado 1 o al inicio) de eventos adversos debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes

* Ha recibido quimioterapia previa, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia en las 2 semanas previas al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =\< grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente

* Nota: sujetos con =\< La neuropatía de grado 2 es una excepción a este criterio y puede ser elegible para el estudio.

* Nota: si el sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.

* Presenta otra neoplasia maligna conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel o el carcinoma espinocelular de la piel que ha recibido terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.

* Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológico de corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o hipofisaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

* Tiene antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.

* Evidencia de enfermedad pulmonar intersticial

* Presenta una infección activa que requiere terapia sistémica.

* Tiene antecedentes o evidencia actual de alguna condición, terapia o anomalía de laboratorio que podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o no ser de interés para el sujeto participar, en opinión del investigador tratante.

* Tiene antecedentes de trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias que podrían interferir con su cooperación con los requisitos del juicio.

* Está embarazada o en período de lactancia, o espera concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.

* Ha recibido tratamiento previo con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.

* Tiene antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1/2).

* Tiene hepatitis B activa conocida (por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (por ejemplo, se detecta ARN del virus de la hepatitis C [cualitativo])

* Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos al inicio previsto de la terapia del estudio; Nota: las vacunas antigripales estacionales inyectables son generalmente vacunas antigripales inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.