Resumen

Se trata de un estudio aleatorizado, abierto, de tres brazos y de fase 3 en hombres con cáncer de próstata bioquímicamente recurrente y un tiempo de duplicación del PSA ≤ 9 meses en el momento de la entrada en el estudio.

Edad: 18 años o más

Género: Masculino

Fecha de inicio: 03/06/2017

Fecha de finalización principal (estimada): 06/25/2025

Fecha estimada de finalización del estudio: 06/25/2025

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Los pacientes serán estratificados por tiempo de duplicación del PSA (\< 3 meses vs. 3-9 meses) y aleatorizados en forma 1:1:1 a uno de tres brazos de tratamiento: (1) Brazo de control consistente en monoterapia con análogo de LHRH (degarelix o leuprolida), (2) Brazo experimental consistente en apalutamida en combinación con análogo de LHRH, y (3) Brazo experimental consistente en apalutamida, acetato de abiraterona + prednisona, y análogo de LHRH. Los pacientes serán tratados durante una duración máxima de 52 semanas y luego entrarán en la fase de seguimiento hasta el momento de progresión del PSA, desarrollo de metástasis o retiro del paciente del estudio, lo que ocurra primero. Los pacientes con progresión del PSA serán seguidos a largo plazo hasta el desarrollo de resistencia a la castración, primera metástasis y muerte. El criterio de valoración principal del estudio es la supervivencia libre de progresión del PSA en la población de pacientes por intención de tratar. La progresión del PSA durante el período de tratamiento de 52 semanas se define como un aumento del PSA confirmado en una medición repetida, y al menos un 25 % y 2 ng/mL por encima del nadir o basal, el que sea menor. La progresión del PSA durante el seguimiento se define como un PSA > 0,2 ng/mL confirmado por una medición repetida al menos 2 semanas después. Los criterios de valoración secundarios del estudio incluyen la supervivencia libre de progresión del PSA en la población evaluable con testosterona, la tasa de supervivencia libre de progresión del PSA a los 36 meses tanto en la población por intención de tratar como en la población evaluable con testosterona, el tiempo hasta la recuperación de la testosterona, el tiempo hasta la resistencia a la castración, la supervivencia libre de metástasis, la calidad de vida y la seguridad. Cada brazo experimental se comparará con el brazo de control de forma pareada. El estudio no tiene potencia para detectar diferencias en los criterios de valoración primarios o secundarios entre los dos brazos experimentales.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Masculino

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente

* Prostatectomía radical previa

Cáncer de próstata bioquímicamente recurrente con un tiempo de duplicación del PSA ≤ 9 meses al momento de ingresar al estudio. El cálculo del tiempo de duplicación del PSA debe incluir el uso de todos los valores de PSA disponibles obtenidos en los 6 a 12 meses previos a la aleatorización, con un mínimo de 3 valores separados por al menos 2 semanas. Se excluirán los valores de PSA obtenidos antes de intervenciones terapéuticas (p. ej., radioterapia de rescate). El tiempo de duplicación del PSA se estimará utilizando la calculadora en línea del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (https://www.mskcc.org/nomograms/prostate/psa-doubling-time).

* Haber recibido radioterapia adyuvante o de rescate previamente, o no ser candidato a radioterapia según la evaluación clínica de las características de la enfermedad y las comorbilidades del paciente.

* PSA de cribado > 0,5 ng/mL

* No se encontraron evidencias definitivas de metástasis en la tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) de abdomen/pelvis y en la gammagrafía ósea corporal total, según el criterio del investigador. Se permiten ganglios linfáticos abdominales y/o pélvicos con un diámetro de eje corto de 2 cm o menos. Se permiten lesiones identificadas en otras modalidades de imagen (p. ej., PET con PSMA o colina) que no se visualizan en la TC y/o RM o en la gammagrafía ósea. Las lesiones equívocas en la gammagrafía ósea deben ser objeto de seguimiento con estudios de imagen adicionales según esté clínicamente indicado.

* Detección de testosterona sérica \> 150 ng/dL

* Estado funcional según el Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG) grado 0 o 1

* Edad ≥ 18 años

* Los medicamentos que se sabe que disminuyen el umbral convulsivo deben suspenderse o sustituirse al menos 4 semanas antes del día 1 del ciclo 1.

* Acepta usar condón (incluso hombres con vasectomía) y otro método anticonceptivo eficaz si tiene relaciones sexuales con una mujer en edad fértil, o acepta usar condón si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada mientras esté en tratamiento con el fármaco del estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis. También debe comprometerse a no donar esperma durante el estudio y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

* Función orgánica adecuada según lo definido por los siguientes valores de laboratorio en la evaluación inicial:

* Aspartato transaminasa sérica (AST; transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina transaminasa sérica (ALT; transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) < 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN)

* Bilirrubina sérica total ≤1,5 ​​x LSN. En sujetos con síndrome de Gilbert, si la bilirrubina total es \>1,5 × LSN, mida la bilirrubina directa e indirecta y si la bilirrubina directa es ≤1,5 ​​× LSN, el sujeto puede ser elegible).

* Potasio sérico ≥ 3,5 mmol/L. Se permite la suplementación y la repetición de la prueba.

* Aclaramiento de creatinina estimado > 45 ml/min utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault

* Plaquetas ≥ 100.000/microlitro independientemente de transfusiones y/o factores de crecimiento dentro de los 3 meses previos a la aleatorización.

* Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL independientemente de transfusiones y/o factores de crecimiento dentro de los 3 meses previos a la aleatorización.

* Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL

Criterios de exclusión:

* Terapia de privación de andrógenos previa y/o antiandrógeno de primera generación (p. ej., bicalutamida, nilutamida, flutamida) para el cáncer de próstata bioquímicamente recurrente. Se permite la terapia de privación de andrógenos previa y/o antiandrógeno de primera generación en el contexto (neo)adyuvante y/o de rescate antes, durante y/o después de la radiación o la cirugía, siempre que la última dosis efectiva de terapia de privación de andrógenos y/o antiandrógeno de primera generación sea > 9 meses antes de la fecha de aleatorización y la duración total de la terapia previa sea ≤ 36 meses.

* Tratamiento previo con un inhibidor del CYP17 (por ejemplo, ketoconazol, acetato de abiraterona, galeterona) o un antagonista del receptor de andrógenos de segunda generación, incluidos apalutamida o enzalutamida.

* Quimioterapia previa para el cáncer de próstata, excepto si se administró en un contexto neoadyuvante o adyuvante.

* Uso de inhibidor de la 5-alfa reductasa dentro de los 42 días previos al día 1 del ciclo 1

* Uso del agente en investigación dentro de los 28 días previos a la aleatorización.

* Uso de otros medicamentos prohibidos dentro de los 7 días previos al día 1 del ciclo 1 del estudio (solo brazos B y C)

* Orquiectomía bilateral previa

* Convulsión o afección conocida que pueda predisponer a convulsiones (por ejemplo, accidente cerebrovascular previo en el año anterior a la aleatorización, malformación arteriovenosa cerebral, schwannoma, meningioma u otra enfermedad benigna del SNC o meníngea que pueda requerir tratamiento con cirugía o radioterapia).

* Hipertensión no controlada

* Trastorno gastrointestinal que afecta la absorción o la capacidad de tragar comprimidos

* Insuficiencia hepática grave basal (clase B y C de Child-Pugh)

* Enfermedad intercurrente no controlada, como infección activa, enfermedad psiquiátrica o situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

* Cualquier afección médica crónica que requiera una dosis de corticosteroide superior al equivalente a 5 mg de prednisona/prednisolona una vez al día.