Resumen

Este ensayo de fase II estudia la eficacia de dosis reducidas de radioterapia cerebral y espinal (craneoespinal) y quimioterapia en el tratamiento de pacientes con un tipo de tumor cerebral de diagnóstico reciente llamado meduloblastoma impulsado por WNT/Wingless (WNT). Estudios recientes que utilizan quimioterapia y radioterapia han demostrado ser eficaces en el tratamiento de pacientes con meduloblastoma impulsado por WNT. Sin embargo, existe preocupación por los efectos secundarios tardíos del tratamiento, como dificultades de aprendizaje, niveles bajos de hormonas u otros problemas para realizar las actividades diarias. La radioterapia utiliza radiación de alta energía de rayos X para destruir las células cancerosas y reducir el tamaño de los tumores. Los fármacos utilizados en la quimioterapia, como el cisplatino, el sulfato de vincristina, la ciclofosfamida y la lomustina, actúan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales, ya sea destruyéndolas, impidiendo su división o evitando su propagación. La administración de radioterapia craneoespinal reducida y quimioterapia puede destruir las células tumorales y también reducir los efectos secundarios tardíos del tratamiento.

Edad: De 3 a 21 años

Género: Todos

Start Date: 11/17/2017

Primary Completion Date (Estimated): 03/31/2028

Study Completion Date (Estimated): 03/31/2028

Accepts Healthy Volunteers: No

Trial Purpose and Description

OBJETIVO PRINCIPAL: I. Estimar la supervivencia libre de progresión (SLP) de niños >= 3 años de edad con meduloblastoma de riesgo promedio impulsado por la familia de sitios de integración MMTV (WNT) de tipo wingless, utilizando radioterapia craneoespinal (CSI) reducida (18 Gray [Gy]) con un refuerzo limitado del volumen objetivo al lecho tumoral de 36 Gy para un total de 54 Gy y un enfoque de quimioterapia reducido (sin vincristina [sulfato de vincristina] durante la radioterapia y quimioterapia de mantenimiento a dosis reducida) y monitorear la SLP para detectar evidencia temprana de que el resultado es inaceptable. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Probar prospectivamente la hipótesis de que el perfil de metilación del ácido desoxirribonucleico (ADN) clasificará con precisión el meduloblastoma impulsado por WNT. II. Evaluar prospectivamente y modelar longitudinalmente el funcionamiento cognitivo, social, emocional, conductual y de calidad de vida (CdV) de niños que son tratados con CSI reducida (18 Gy) con un aumento limitado del volumen objetivo al lecho tumoral (hasta un total de 54 Gy) y quimioterapia reducida (cisplatino, vincristina y lomustina reducidos [CCNU]). OBJETIVOS EXPLORATORIOS: I. Explorar si el perfil de metilación del ADN de muestras de meduloblastoma dará como resultado un esquema de clasificación predictiva para los subgrupos de meduloblastoma Sonic Hedgehog (SHH), Grupo 3 y Grupo 4 según el clasificador de Heidelberg. Esto se abordará en un protocolo biológico separado. II. Describir las toxicidades audiológicas y endocrinológicas, así como la neuropatía periférica, en niños tratados con CSI reducida (18 Gy) con un aumento limitado del volumen objetivo al lecho tumoral (hasta un total de 54 Gy) y quimioterapia reducida de cisplatino y vincristina. ESQUEMA: RADIOTERAPIA: A partir de las 4-5 semanas posteriores a la cirugía, los pacientes reciben radioterapia craneoespinal 5 días a la semana durante 6 semanas. TERAPIA DE MANTENIMIENTO (SEMANAS 1, 3, 5 y 7): A partir de las 4-6 semanas posteriores a la finalización de la radioterapia, los pacientes reciben lomustina por vía oral (VO) el día 1, sulfato de vincristina por vía intravenosa (IV) mediante minibolsa los días 1, 8 y 15, y cisplatino IV durante 6 horas el día 1. El tratamiento se repite cada 42 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. TERAPIA DE MANTENIMIENTO (SEMANAS 2, 4 Y 6): Los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante 30-60 minutos los días 1 y 2, mesna IV durante 15-30 minutos los días 1 y 2, y sulfato de vincristina IV mediante minibolsa los días 1 y 8. El tratamiento se repite cada 28 días en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a resonancia magnética (RM) durante todo el ensayo. Tras finalizar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes cada 3 meses durante 2 años, cada 6 meses durante 2 años y, posteriormente, anualmente durante 6 años.

Eligibility Criteria

Edad: De 3 a 21 años

Género: Todos

Accepts Healthy Volunteers: No

Criterios de inclusión:

* Los pacientes deben tener entre 3 y 22 años de edad en el momento de la inscripción.

* Los pacientes deben haber sido diagnosticados recientemente y tener:

* La elegibilidad se confirma mediante una revisión rápida de patología central y cribado molecular en APEC14B1:

* Meduloblastoma WNT de tipo histológico clásico (no LC/A)

* Positivo para beta-catenina nuclear mediante inmunohistoquímica (IHC)

* Positivo para la mutación CTNNB1 mediante secuenciación de Sanger.

* Resultado negativo para MYC y MYCN mediante hibridación fluorescente in situ (FISH).

* El paciente debe tener una citología de líquido cefalorraquídeo (LCR) lumbar negativa.

* Nota: La citología del LCR para la estadificación debe realizarse no antes de los 14 días posteriores a la cirugía para evitar falsos positivos; idealmente, el LCR debe obtenerse entre el día 14 y el día 21 para permitir la estadificación final antes de la inclusión en el estudio; los pacientes con citología positiva del LCR obtenida entre 0 y 14 días después de la cirugía deben someterse a una nueva citología para determinar la elegibilidad y el estado final del LCR; los pacientes con citología negativa del LCR obtenida mediante punción lumbar entre 0 y 14 días después de la cirugía no necesitan repetir la citología; los pacientes con citología negativa del LCR obtenida mediante punción lumbar antes de la cirugía no necesitan repetir la citología después de la cirugía.

* Los pacientes deben tener la elegibilidad confirmada por la Revisión Rápida de Imágenes Centrales en APEC14B1; los pacientes deben tener =\< Área transversal máxima de tumor residual de 1,5 cm²; se debe realizar una resonancia magnética (RM) de todo el cerebro con y sin gadolinio y una RM de la columna vertebral con gadolinio.

* Los pacientes deben estar inscritos y se debe prever que la terapia del protocolo comience a más tardar 36 días después de la cirugía de diagnóstico definitivo (día 0).

* Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) ≥ 1000/µL

* Recuento de plaquetas >= 100.000/µL (independientemente de la transfusión)

* Hemoglobina \>= 8,0 g/dL (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos [GR])

* Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) radioisotópica >= 70 mL/min/1,73 m² o una creatinina sérica basada en la edad/sexo de la siguiente manera:

* 3 a \< 6 años de edad: creatinina sérica máxima (máx.) 0,8 mg/dL (hombres y mujeres)

* 6 a \< A los 10 años de edad: creatinina sérica máxima de 1 mg/dL (tanto en varones como en mujeres).

* 10 a \< 13 años de edad: creatinina sérica máxima 1,2 mg/dL (hombres y mujeres)

* 13 a \< 16 años de edad: creatinina sérica máxima de 1,5 mg/dL (hombres) y 1,4 mg/dL (mujeres).

* \>= 16 años de edad: creatinina sérica máxima 1,7 mg/dL (hombres) y 1,4 mg/dL (mujeres)

* Los valores umbral de creatinina se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la TFG utilizando datos de longitud y estatura infantil publicados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC).

* Bilirrubina total o directa =\< 1,5 veces el límite superior normal (LSN) para la edad, y

* Glutamato piruvato sérico (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) =\< 135 U/L (3 veces el LSN); para los fines de este estudio, el LSN para SGPT es de 45 U/L.

* Central nervous system function defined as:

* Patients with seizure disorder may be enrolled if on anticonvulsants and well controlled

* Los pacientes no deben estar en estado epiléptico, en coma ni con ventilación asistida en el momento de su inscripción en el estudio.

* Los pacientes deben tener habilidades de lenguaje receptivo y expresivo en inglés, francés o español para completar las evaluaciones de calidad de vida y neurocognitivas; si un paciente cumple con estos criterios pero el padre/tutor habla un idioma distinto del inglés, francés o español, el paciente aún puede ser inscrito y evaluado, y se deben omitir las medidas de informe de los padres.

* Todos los pacientes y/o sus padres o tutores legales deben firmar un consentimiento informado por escrito; el asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las directrices institucionales.

* All institutional, Food and Drug Administration (FDA), and National Cancer Institute (NCI) requirements for human studies must be met

Criterios de exclusión:

* Los pacientes con enfermedad metastásica según la evaluación por resonancia magnética (cerebro y columna vertebral) o la citología del líquido cefalorraquídeo lumbar no son elegibles; los pacientes que no pueden someterse a una punción lumbar para la evaluación de la citología del líquido cefalorraquídeo no son elegibles.

* Los pacientes no deben haber recibido previamente radioterapia ni quimioterapia (terapia dirigida al tumor) que no sea intervención quirúrgica y/o corticosteroides.

* Embarazo y lactancia

* Las pacientes embarazadas no son elegibles debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos observados en estudios con animales y humanos.

* Las mujeres en período de lactancia no son elegibles a menos que hayan acordado no amamantar a sus bebés.

* Las pacientes femeninas en edad fértil no son elegibles a menos que hayan obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo.

* Los pacientes sexualmente activos con potencial reproductivo no son elegibles a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz durante el tiempo que dure su participación en el estudio.

* Pacientes con antecedentes de discapacidad intelectual moderada a profunda (es decir, coeficiente intelectual [Q] = < 55) no son elegibles para la inscripción; NOTA IMPORTANTE: Los niños con antecedentes de trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) o una discapacidad de aprendizaje específica (por ejemplo, dislexia) son elegibles para este estudio. Los niños con síndrome de fosa posterior (también conocido como mutismo cerebeloso) son elegibles para este estudio.