Resumen

Este ensayo aleatorizado de fase II/III estudia la eficacia de pazopanib, combinado con quimioterapia y radioterapia o radioterapia sola, en el tratamiento de pacientes con sarcomas de tejidos blandos no rabdomiosarcomatosos de diagnóstico reciente que pueden extirparse quirúrgicamente. La radioterapia utiliza rayos X de alta energía para destruir las células tumorales. Los fármacos utilizados en la quimioterapia, como ifosfamida y doxorrubicina, actúan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales, ya sea destruyéndolas, impidiendo su división o evitando su propagación. Pazopanib podría detener el crecimiento de las células tumorales bloqueando algunas de las enzimas necesarias para el crecimiento celular. Aún se desconoce si estas terapias pueden combinarse de forma segura y si su eficacia es mayor cuando se administran conjuntamente en el tratamiento de pacientes con sarcomas de tejidos blandos no rabdomiosarcomatosos.

Edad: 2 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 07/11/2014

Fecha de finalización principal (estimada): 06/30/2019

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/24/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Identificar la dosis de pazopanib que es factible cuando se administra en combinación con radiación o quimiorradiación en pacientes pediátricos y adultos recién diagnosticados con sarcomas de tejidos blandos no rabdomiosarcomatosos (NRSTS) de riesgo intermedio y alto no resecables. II. Comparar las tasas de respuesta patológica casi completa (> 90 % de necrosis) con la adición de pazopanib a la quimiorradiación preoperatoria versus quimiorradiación preoperatoria sola para NRSTS potencialmente resecables > 5 cm, grado 2 o 3, sensibles a la quimioterapia y de riesgo intermedio a alto en la parte de fase II del estudio para esta cohorte. III. Comparar las tasas de respuesta patológica casi completa (> 90 % de necrosis) con la adición de pazopanib a la radioterapia preoperatoria versus radioterapia preoperatoria sola para NRSTS adultos y pediátricos potencialmente resecables de riesgo intermedio a alto en la parte de fase II del estudio para esta cohorte (utilizando una regla de decisión de fase II para pasar a la parte de fase III del estudio). IV. Comparar las tasas de supervivencia libre de eventos (SLE) con la adición de pazopanib a la radioterapia preoperatoria versus radioterapia preoperatoria sola para NRSTS adultos y pediátricos localizados de riesgo intermedio a alto en la porción de fase III del estudio para esta cohorte si se aprueba la regla de decisión de fase II. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Estimar las tasas de fracaso local, fracaso regional, supervivencia libre de metástasis a distancia, supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global con la adición de pazopanib a la quimiorradiación preoperatoria o radiación preoperatoria en NRSTS adultos y pediátricos de riesgo intermedio a alto. II. Comparar el patrón de recurrencia (local, regional y a distancia) entre la quimiorradiación preoperatoria o radiación con la adición de pazopanib para NRSTS adultos y pediátricos. III. Definir las toxicidades de la quimioterapia con ifosfamida y doxorrubicina y radiación cuando se usan en combinación con pazopanib en NRSTS adultos y pediátricos de riesgo intermedio a alto. IV. Definir las toxicidades de la radioterapia preoperatoria cuando se usa en combinación con pazopanib en NRSTS de riesgo intermedio a alto en adultos y niños. OBJETIVOS EXPLORATORIOS: I. Obtener información sobre la biología de la enfermedad de NRSTS en la infancia y en adultos a través del análisis de mutaciones tratables y secuenciación del genoma completo. II. Determinar si la densidad de microvasos y el ácido desoxirribonucleico (ADN) tumoral circulante predicen la respuesta a pazopanib y el resultado. III. Determinar el efecto de pazopanib sobre la exposición a doxorrubicina en niños y adultos con NRSTS. IV. Evaluar el cambio en el valor de captación estándar máximo (SUVmax) de la tomografía por emisión de positrones (PET) con fludeoxiglucosa F 18 (FDG) desde el inicio hasta la semana 10 o 13 en pacientes con tumores no resecados y correlacionar este cambio con la respuesta patológica y la EFS. V. Comparar la tasa de respuesta mediante imágenes estándar y evaluación patológica para determinar cuál se correlaciona mejor con el control tumoral local, el control tumoral a distancia, la EFS y la supervivencia global. ESQUEMA: Este estudio comienza como un estudio de escalada de dosis de pazopanib. COHORTE DE QUIMIOTERAPIA: Los pacientes elegibles para la cohorte de quimioterapia son aleatorizados a 1 de 2 regímenes de tratamiento. RÉGIMEN A: FASE DE INDUCCIÓN: Los pacientes reciben pazopanib por vía oral (PO) una vez al día (QD) en las semanas 1 a 12, ifosfamida por vía intravenosa (IV) durante 2 a 4 horas en los días 1 a 3 en las semanas 1, 4, 7 y 10, y doxorrubicina IV durante 1 a 15 minutos en los días 1 y 2 en las semanas 1 y 4. Al menos 24 horas después de completar la doxorrubicina de la semana 4, los pacientes se someten a radioterapia en las semanas 4 a 10. CIRUGÍA: Los pacientes se someten a cirugía en la semana 13. FASE DE CONTINUACIÓN: Los pacientes reciben pazopanib por vía oral una vez al día en las semanas 16 a 25, ifosfamida por vía intravenosa durante 2 a 4 horas en los días 1 a 3 en las semanas 16 y 19, y doxorrubicina por vía intravenosa durante 1 a 15 minutos en los días 1 a 2 en las semanas 16, 19 y 22. Si corresponde, los pacientes se someten a radioterapia adicional en la semana 16. RÉGIMEN B: FASE DE INDUCCIÓN: Los pacientes reciben ifosfamida por vía intravenosa durante 2 a 4 horas en los días 1 a 3 en las semanas 1, 4, 7 y 10, y clorhidrato de doxorrubicina por vía intravenosa durante 1 a 15 minutos en los días 1 a 2 en las semanas 1 y 4. Al menos 24 horas después de completar la doxorrubicina de la semana 4, los pacientes se someten a radioterapia en las semanas 4 a 10. CIRUGÍA: Los pacientes se someten a cirugía en la semana 13. FASE DE CONTINUACIÓN: Los pacientes reciben ifosfamida IV durante 2-4 horas en los días 1-3 en las semanas 16 y 19 y doxorrubicina IV durante 1-15 minutos en los días 1-2 en las semanas 16, 19 y 22. Si corresponde, los pacientes se someten a radioterapia adicional en la semana 16. COHORTE SIN QUIMIOTERAPIA: Los pacientes elegibles para la cohorte sin quimioterapia son aleatorizados a 1 de 2 regímenes de tratamiento. RÉGIMEN C: FASE DE INDUCCIÓN: Los pacientes reciben pazopanib PO QD en las semanas 1-9. Los pacientes se someten a radioterapia en las semanas 1-7. CIRUGÍA: Los pacientes se someten a cirugía en la semana 10. FASE DE CONTINUACIÓN: Los pacientes reciben pazopanib PO QD en las semanas 13-25. Si corresponde, los pacientes reciben radioterapia adicional en la semana 13. RÉGIMEN D: FASE DE INDUCCIÓN: Los pacientes reciben radioterapia en las semanas 1 a 7. CIRUGÍA: Los pacientes se someten a cirugía en la semana 10. FASE DE CONTINUACIÓN: Si corresponde, los pacientes reciben radioterapia adicional en la semana 13. Después de completar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento de los pacientes a los 6, 12, 18, 24, 30, 36, 48 y 60 meses.

Criterios de elegibilidad

Edad: 2 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Nota: los pacientes elegibles deben tener una superficie corporal >= 0,5 m² Y ser capaces de tragar comprimidos enteros.

* Los sarcomas de tejidos blandos no rabdomiosarcomatosos (NRSTS) de extremidades y tronco, diagnosticados recientemente y confirmados histopatológicamente, que sean potencialmente resecables, serán elegibles para el grupo de quimioterapia o el grupo sin quimioterapia según:

* Evidencia de sensibilidad a la quimioterapia del subtipo histológico de sarcoma basada en la evidencia existente de ensayos clínicos previos.

* Riesgo suficiente de enfermedad metastásica que justifique la quimioterapia en función del tamaño y el grado y

* Considerado médicamente apto o no apto para someterse a quimioterapia

* Notas: se prefiere una biopsia incisional o una biopsia con aguja gruesa; la biopsia por aspiración con aguja fina no es aceptable para establecer el diagnóstico.

* SITIOS ELEGIBLES:

* Extremidades: superiores (incluido el hombro) e inferiores (incluida la cadera)

* Maletero: pared del cuerpo

* ZONAS NO APTAS: Cabeza y cuello, órganos viscerales (con la excepción del sarcoma embrionario del hígado), retroperitoneo, peritoneo, pelvis dentro de los límites de la pelvis ósea.

* REQUISITOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA COHORTE DE QUIMIOTERAPIA:

* Estadio T2a/b (\> 5 cm) y grado 2 o 3 Y

* Una de las siguientes histologías quimiosensibles según la clasificación de tumores de tejidos blandos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (con alguna evidencia de buena respuesta a la quimiorradiación y de un riesgo suficientemente alto de metástasis, o evidencia clara de metástasis):

* Sarcomas de tejidos blandos no clasificados que son demasiado indiferenciados para ser ubicados en una categoría patológica específica en la clasificación de la OMS (a menudo llamados "sarcoma de tejidos blandos indiferenciado" o "sarcoma de tejidos blandos no especificado de otra manera [NOS]").

* Sarcoma sinovial

* Angiosarcoma de tejidos blandos

* Fibrosarcoma en adultos

* Condrosarcoma mesenquimal (extraesquelético)

* Leiomiosarcoma

* Liposarcoma (excluyendo el liposarcoma mixoide)

* Sarcoma pleomórfico indiferenciado

* Sarcoma embrionario del hígado

* Los pacientes que cumplan los criterios anteriores (histología, tamaño y grado), con la EXCEPCIÓN de las histologías mencionadas anteriormente, podrán inscribirse en la cohorte de quimioterapia o en la cohorte sin quimioterapia a discreción del investigador responsable de la inscripción; los pacientes que cumplan estos criterios, con la EXCEPCIÓN de las histologías mencionadas anteriormente, pero que se consideren médicamente incapaces de recibir quimioterapia o que opten por no recibirla, podrán formar parte de la cohorte sin quimioterapia.

* Los pacientes con las siguientes histologías solo son elegibles para el grupo de quimioterapia y no pueden inscribirse en el grupo sin quimioterapia:

* Sarcomas de tejidos blandos no clasificados que son demasiado indiferenciados para ser ubicados en una categoría patológica específica en la clasificación de la OMS (a menudo llamados "sarcoma de tejidos blandos indiferenciado" o "sarcoma de tejidos blandos NOS") en pacientes \< 30 años de edad

* Sarcoma sinovial

* Sarcoma embrionario del hígado

* REQUISITOS DE ELEGIBILIDAD PARA LA COHORTE SIN QUIMIOTERAPIA:

* Los pacientes con tumores de grado 2 o 3 de cualquier tamaño de los siguientes tumores "intermedios (que raramente metastatizan)" o "malignos", según se definen en la clasificación de la OMS de tumores de tejidos blandos para los que tenemos datos consensuados de resistencia a la quimioterapia, solo son elegibles para la cohorte sin quimioterapia:

* Los denominados tumores fibrohistiocíticos: tumor fibrohistiocítico plexiforme, tumor de células gigantes de tejidos blandos.

Tumores fibroblásticos/miofibroblásticos: tumor fibroso solitario, tumor fibroso solitario maligno, tumor miofibroblástico inflamatorio, sarcoma miofibroblástico de bajo grado, sarcoma fibroblástico mixoinflamatorio, tumor fibroblástico mixoinflamatorio atípico, mixofibrosarcoma, sarcoma fibromixoide de bajo grado, fibrosarcoma epitelioide esclerosante.

Tumores de diferenciación incierta: sarcoma epitelioide, sarcoma alveolar de partes blandas, sarcoma de células claras de tejidos blandos, histiocitoma fibroso angiomatoide, tumor fibromixoide osificante, mioepitelioma, carcinoma mioepitelial, condrosarcoma mixoide extraesquelético, neoplasias con diferenciación de células epitelioides perivasculares (PEComa), sarcoma intimal, fibroxantoma atípico, tumor mixto no especificado, tumor mesenquimal fosfatúrico, tumor fibromixoide osificante maligno, tumor mixto maligno, tumor mesenquimal fosfatúrico maligno

* Tumores condroóseos - osteosarcoma extraesquelético

* Tumores pericíticos (perivasculares): tumor glómico maligno

* Tumores de la vaina nerviosa: tumor maligno de la vaina nerviosa periférica, tumor maligno de células granulares, tumor maligno epitelioide de la vaina nerviosa periférica, tumor maligno de Tritón.

* Sarcomas indiferenciados (con una categoría patológica específica en la clasificación de la OMS): sarcoma de células redondas indiferenciado, sarcoma epitelioide indiferenciado, sarcoma de células fusiformes indiferenciado.

* Los pacientes que cumplan los criterios (histología, tamaño y grado), con la EXCEPCIÓN de las histologías mencionadas anteriormente, podrán inscribirse en la cohorte sin quimioterapia a discreción del investigador responsable de la inscripción; los pacientes que cumplan estos criterios, con la EXCEPCIÓN de las histologías mencionadas anteriormente, pero que se consideren médicamente incapaces de recibir quimioterapia o que opten por no recibirla, son elegibles para la cohorte sin quimioterapia; tenga en cuenta que los tumores que se originan en el hueso NO son elegibles para este estudio.

* Extensión de la enfermedad:

* Los pacientes con enfermedad no metastásica y metastásica son elegibles.

* Los pacientes inicialmente irresecables, con o sin enfermedad metastásica, son elegibles siempre que exista un compromiso al momento de la inscripción para resecar el tumor primario.

* Debe haber suficiente tejido y sangre disponible para enviar a los estudios biológicos requeridos.

* Puntuación del estado de rendimiento de Lansky >= 70 para pacientes =\< 16 años de edad

* Puntuación del estado funcional de Karnofsky ≥ 70 para pacientes > 16 años de edad

* Recuento absoluto de neutrófilos >= 1500/µL; Nota: no se permiten transfusiones 7 días antes de los estudios de laboratorio para determinar la elegibilidad.

* Recuento de plaquetas >= 100.000/µL; Nota: no se permiten transfusiones 7 días antes de los estudios de laboratorio para determinar la elegibilidad.

* Hemoglobina \>= 8 g/dL para pacientes =\< 16 años de edad; ≥ 9 g/dL para pacientes > 16 años de edad; Nota: no se permiten transfusiones 7 días antes de los estudios de laboratorio para determinar la elegibilidad.

* Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) radioisotópica >= 70 mL/min/1,73 m² o creatinina sérica normal según la edad/sexo de la siguiente manera:

* 2 a \< 6 años; 0,8 mg/dL masculino; 0,8 mg/dL femenino

* 6 a \< 10 años; 1 mg/dL masculino; 1 mg/dL femenino

* 10 a \< 13 años; 1,2 mg/dL masculino; 1,2 mg/dL femenino

* 13 a \< 16 años; 1,5 mg/dL masculino; 1,4 mg/dL femenino

* ≥ 16 años; 1,5 mg/dL masculino; 1,4 mg/dL femenino

* Bilirrubina total =\< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad

* Transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) o transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) < 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad

* Fracción de acortamiento ≥ 27% según ecocardiograma O fracción de eyección ≥ 50% según angiografía con radionúclidos

* Intervalo QT corregido (QTc) \< 480 ms

* Ausencia de evidencia de disnea en reposo, ausencia de intolerancia al ejercicio y una lectura de oximetría de pulso en reposo > 94% con aire ambiente si existe indicación clínica para la determinación.

* Los pacientes que reciben heparina de bajo peso molecular o Coumadin (con un índice internacional normalizado [INR] estable) son elegibles.

* El paciente debe tener una esperanza de vida de al menos 3 meses con la terapia adecuada.

* All patients and/or their parents or legal guardians must sign a written informed consent

* All institutional, Food and Drug Administration (FDA), and National Cancer Institute (NCI) requirements for human studies must be met

Criterios de exclusión:

* Los pacientes con tumores NRSTS de grado 1 de cualquier tamaño no son elegibles.

* Los pacientes con metástasis conocidas en el sistema nervioso central (SNC) no son elegibles; Nota: las imágenes cerebrales no son un requisito de elegibilidad.

* Se excluirá a los pacientes con evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica (Nota: los pacientes mayores de 17 años con más de 2,5 ml de hemoptisis no son elegibles).

* Los pacientes con resección total macroscópica del tumor primario antes de la inscripción en ARST1321 NO son elegibles; los pacientes que han experimentado una recurrencia tumoral después de una resección total macroscópica del tumor NO son elegibles.

* Los pacientes con hipertensión no controlada no son elegibles; la hipertensión no controlada se define de la siguiente manera:

* Pacientes de edad =\< 17 años: presión arterial sistólica y diastólica superior al percentil 95 según la edad y la estatura, que no está controlada por un medicamento antihipertensivo.

* Pacientes mayores de 17 años: presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg que no se controla con un medicamento antihipertensivo.

* Terapia previa:

* Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia previa con antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina, daunorrubicina) o ifosfamida.

* Los pacientes no deben haber recibido previamente pazopanib ni inhibidores de la tirosina quinasa (ITK) multidirigidos similares.

* Los pacientes no deben haber recibido radioterapia previa en las zonas afectadas por el tumor.

* Nota: los pacientes tratados previamente por un cáncer distinto al NRSTS son elegibles siempre que cumplan con los requisitos de terapia previa; se excluyen los pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia en las 4 semanas previas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) al ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de eventos adversos debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes.

* Otros tipos de neoplasias malignas invasivas que no estén libres de enfermedad en un plazo de 3 años, excepto el cáncer de piel no melanoma, el lentigo maligno, cualquier carcinoma in situ o el cáncer de próstata con factores de bajo riesgo.

* Sustratos del CITOCROMO P450 3A4 (CYP3A4) CON índices terapéuticos estrechos: los pacientes que reciben crónicamente medicamentos que se sabe que se metabolizan por el CYP3A4 y con índices terapéuticos estrechos dentro de los 7 días previos a la inclusión en el estudio, incluidos, entre otros, pimozida, aripiprazol, triazolam, ergotamina y halofantrina, no son elegibles; Nota: se permite el uso de fentanilo.

* Inhibidores de CYP3A4: los pacientes que reciben crónicamente medicamentos que se sabe que son potentes inhibidores de CYP3A4 dentro de los 7 días previos a la inscripción en el estudio, incluidos, entre otros, itraconazol, claritromicina, eritromicina, muchos inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN), diltiazem, verapamilo y jugo de toronja no son elegibles.

* Inductores de CYP3A4: los pacientes que reciben crónicamente medicamentos que se sabe que son potentes inductores de CYP3A4 dentro de los 14 días previos a la inscripción en el estudio, incluidos, entre otros, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan, no son elegibles (con la excepción de los glucocorticoides).

* Ciertos medicamentos que se asocian con un riesgo de prolongación del intervalo QTc y/o Torsades de Pointes, aunque no estén prohibidos, deben evitarse o sustituirse por medicamentos que no presenten estos riesgos, si es posible.

* Sujetos con cualquier condición que pueda afectar la capacidad de tragar o absorber medicamentos orales/productos en investigación, incluyendo:

* Cualquier lesión, ya sea inducida por un tumor, radiación u otras afecciones, que dificulte la deglución de cápsulas o pastillas.

* Procedimientos quirúrgicos previos que afecten la absorción, incluyendo, entre otros, resección mayor de estómago o intestino delgado.

* Enfermedad de úlcera péptica activa

* Síndrome de malabsorción

* Sujetos con cualquier afección que pueda aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal o perforación gastrointestinal, incluyendo:

* Enfermedad de úlcera péptica activa

* Lesiones metastásicas intraluminales conocidas

* Enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales que aumentan el riesgo de perforación.

* Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

* Sujetos con alguna de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses.

* Accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT)

* Arritmia cardíaca

* Ingreso por angina inestable

* Angioplastia cardíaca o colocación de stent

* Cirugía de injerto de derivación de arteria coronaria

* Embolia pulmonar, trombosis venosa profunda (TVP) no tratada o TVP que ha sido tratada con anticoagulación terapéutica durante menos de 6 semanas.

* Trombosis arterial

* Enfermedad vascular periférica sintomática

* Insuficiencia cardíaca de clase III o IV según lo define el sistema de clasificación funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA); un sujeto que tenga antecedentes de insuficiencia cardíaca de clase II y sea asintomático con el tratamiento puede ser considerado elegible.

* Antecedentes de heridas graves o que no cicatrizan, úlceras o fracturas óseas

* Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

* Los pacientes que no pueden tragar comprimidos enteros no son elegibles.

* Pacientes con una superficie corporal < 0,5 m² no son elegibles

* Los pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles debido al potencial de interacciones farmacocinéticas con pazopanib; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se tratan con terapia supresora de la médula ósea.

* Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación.

* Embarazo y lactancia:

* Las pacientes embarazadas no son elegibles debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos observados en estudios con animales y humanos.

* Las mujeres en período de lactancia no son elegibles a menos que hayan aceptado no amamantar a sus bebés durante el tratamiento y durante un período de 1 mes después de la finalización del tratamiento.

* Las pacientes femeninas en edad fértil no son elegibles a menos que hayan obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo.

* Negativa a utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tiempo que dure su participación en el estudio y durante al menos 1 mes después de que finalice el tratamiento si son sexualmente activos y tienen potencial reproductivo.