Resumen

En este ensayo aleatorizado de fase II/III, basado en un biomarcador sanguíneo, el ácido desoxirribonucleico (ADN) del virus de Epstein-Barr (VEB), para el cáncer nasofaríngeo localmente avanzado no metastásico, nos planteamos dos preguntas de estudio. Todos los pacientes recibirán primero quimioterapia y radioterapia estándar concomitantes. Una vez finalizado este tratamiento estándar, si no se detecta ADN del VEB en su plasma, los pacientes serán aleatorizados a quimioterapia adyuvante estándar con cisplatino y fluorouracilo o a observación. Si aún se detectan niveles de ADN del VEB en plasma, los pacientes serán aleatorizados a quimioterapia estándar con cisplatino y fluorouracilo o a gemcitabina y paclitaxel. La radioterapia utiliza rayos X de alta energía para destruir las células tumorales. Los fármacos utilizados en la quimioterapia, como el cisplatino, el fluorouracilo, el hidrocloruro de gemcitabina y el paclitaxel, actúan de diferentes maneras para detener el crecimiento de las células tumorales, ya sea destruyéndolas, impidiendo su división o evitando su propagación. Todavía se desconoce si la administración de cisplatino y fluorouracilo es más eficaz que la de clorhidrato de gemcitabina y paclitaxel después de la radioterapia en el tratamiento de pacientes con cáncer nasofaríngeo.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 04/21/2014

Fecha de finalización principal (estimada): 02/01/2027

Fecha estimada de finalización del estudio: 02/01/2031

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Determinar si la sustitución de cisplatino (CDDP) y fluorouracilo (5-FU) adyuvantes concurrentes en dosis altas por gemcitabina (clorhidrato de gemcitabina) y paclitaxel dará como resultado una supervivencia libre de progresión superior. (ADN desoxirribonucleico [ADN] del virus de Epstein-Barr detectable en plasma) II. Determinar si la omisión de CDDP y 5-FU adyuvantes (solo observación en el contexto adyuvante) dará como resultado una supervivencia global no inferior en comparación con aquellos pacientes que reciben quimioterapia adyuvante con CDDP y 5-FU. (ADN de EBV indetectable en plasma) OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Tiempo hasta la metástasis a distancia. (Fase II y Fase III aleatorizadas) II. Tiempo hasta la progresión local. (Fase II y Fase III aleatorizadas) III. Tiempo hasta la progresión regional. (Fase II y Fase III aleatorizadas) IV. Supervivencia libre de progresión (Cohorte indetectable). V. Supervivencia global (Cohorte detectable). VI. Perfiles de toxicidad aguda y tardía basados ​​en los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) informados por el clínico, versión (v.) 4. (Fase II y Fase III aleatorizadas) VII. Muerte durante o dentro de los 30 días posteriores al final del tratamiento del protocolo. (Fase II y Fase III aleatorizadas) VIII. Calidad de vida (bienestar general y físico). (Fase II y Fase III aleatorizadas) IX. Calidad de vida (audición). (Fase II y Fase III aleatorizadas) X. Calidad de vida (neuropatía periférica). (Fase II y Fase III aleatorizadas) XI. Rentabilidad. (Fase II y Fase III aleatorizadas) ESQUEMA: Los pacientes se someten a radioterapia de intensidad modulada (IMRT) una vez al día (QD) 5 días a la semana durante 6,5 semanas y reciben cisplatino en dosis bajas por vía intravenosa (IV) durante 30-60 minutos una vez por semana durante la IMRT. A partir de 1 semana después de la quimiorradiación, se recogen muestras de plasma para el análisis de ADN del VEB. FASE II: Los pacientes con ADN del VEB detectable en el análisis previo al tratamiento se aleatorizan a 1 de 2 brazos de tratamiento. BRAZO I: Los pacientes reciben el régimen PF que comprende cisplatino IV durante 60-120 minutos y fluorouracilo IV durante 96 horas de forma continua a partir de al menos 4 semanas después de la finalización de la IMRT. El tratamiento se repite cada 28 días durante 3 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. BRAZO II: Los pacientes reciben el régimen GT que comprende paclitaxel IV durante 1 hora y clorhidrato de gemcitabina IV durante 30 minutos los días 1 y 8 al menos 4 semanas después de completar la IMRT. El tratamiento se repite cada 21 días durante 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. FASE III: Los pacientes con ADN de EBV indetectable en el análisis previo al tratamiento son aleatorizados a 1 de 2 brazos de tratamiento. BRAZO III: Los pacientes reciben el régimen PF como en el Brazo I. BRAZO IV: Los pacientes se someten a observación clínica. Después de completar el tratamiento del estudio, los pacientes son seguidos cada 4 meses durante 2 años, cada 6 meses durante 3 años y luego anualmente a partir de entonces.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Diagnóstico de cáncer de nasofaringe confirmado mediante biopsia (de la lesión primaria y/o ganglios linfáticos).

* Los centros deben completar el registro del Paso 1 antes de enviar muestras para el análisis de ADN del VEB.

* Los pacientes deben tener ADN del VEB detectable en plasma antes del tratamiento, determinado por el laboratorio central antes del registro en el Paso 2 (consulte la Sección 10.2 para obtener detalles sobre el envío de muestras).

* Para los pacientes que tengan ADN del VEB detectable en plasma, detectado mediante una prueba realizada en uno de los laboratorios centrales acreditados (que figuran en el formulario de transmisión de muestras para la prueba de ADN del VEB) dentro de los 28 días previos al registro en el Paso 1: dicho resultado puede utilizarse para determinar la elegibilidad sin necesidad de repetir la prueba. Para utilizar este resultado, el laboratorio central debe ingresarlo a través del portal de patología y el centro debe seguir las instrucciones de la Sección 5.4.

* Enfermedad en estadio II-IVB (AJCC, 7.ª ed.) sin evidencia de metástasis a distancia, según el siguiente estudio diagnóstico mínimo:

* Historial clínico/examen físico realizado por un oncólogo médico, oncólogo clínico, oncólogo radioterapeuta o otorrinolaringólogo, que debe incluir una evaluación endoscópica, una lista completa de los medicamentos actuales y una evaluación del peso y la pérdida de peso en los últimos 6 meses dentro de los 21 días previos a la inscripción;

* Se requiere una evaluación de la extensión del tumor dentro de los 28 días previos a la inscripción:

* Resonancia magnética de la nasofaringe y el cuello; o tomografía computarizada de la nasofaringe y el cuello con cortes contiguos de ≤ 3 mm con contraste y ventanas óseas (para evaluar la afectación de la base del cráneo).

Nota: Si se utiliza una tomografía computarizada para la planificación del tratamiento, esta debe tener cortes contiguos de ≤ 3 mm con contraste y ser interpretada por un radiólogo.

Consulte la sección 6.3.2 para conocer los requisitos de resonancia magnética para la delimitación del objetivo.

* Para descartar metástasis a distancia, los pacientes deben someterse a las siguientes pruebas de imagen dentro de los 28 días previos a la inscripción:

1. Una tomografía computarizada con contraste del tórax y el abdomen (obligatoria) y la pelvis (opcional), o una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC) de cuerpo entero (la PET/TC sin contraste es aceptable);

2. Una gammagrafía ósea solo cuando haya sospecha de metástasis óseas (una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada puede sustituir a la gammagrafía ósea).

* Estado de rendimiento de Zubrod 0-1 dentro de los 21 días previos al registro

* Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/mm³

* Plaquetas ≥ 100.000 células/mm³

* Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl (Nota: el uso de transfusiones u otras intervenciones para lograr una hemoglobina [Hgb] ≥ 8,0 g/dl es aceptable).

* Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) de la institución

* Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional

* Fosfatasa alcalina ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional

* Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dl o aclaramiento de creatinina (CC) calculado ≥ 50 ml/min determinado mediante recolección de orina de 24 horas o estimado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault.

* Prueba de embarazo sérica negativa realizada dentro de los 14 días previos a la inscripción para mujeres en edad fértil.

* Las mujeres en edad fértil y los participantes varones sexualmente activos deben aceptar utilizar un método anticonceptivo médicamente eficaz durante todo el tratamiento del protocolo.

* El paciente debe proporcionar un consentimiento informado específico para el estudio antes de ingresar al mismo, incluyendo el análisis obligatorio de ADN del VEB en plasma previo al tratamiento.

Criterios de exclusión:

* Antecedentes de neoplasia maligna invasiva (excepto cáncer de piel no melanoma sin afectación ganglionar) a menos que haya estado libre de enfermedad durante un mínimo de 1095 días (3 años) (por ejemplo, el carcinoma in situ de mama, cavidad oral o cuello uterino son todos permisibles).

* Quimioterapia sistémica previa para el cáncer objeto de estudio; tenga en cuenta que se permite la quimioterapia previa para un cáncer diferente; sin embargo, es necesario un período de recuperación de al menos 6 semanas si el último régimen incluyó nitrosourea o mitomicina.

* Radioterapia previa en la región del cáncer estudiado que resultaría en la superposición de los campos de radioterapia.

* Pacientes con pérdida auditiva evaluada como principalmente neurosensorial, que requiere un audífono o intervención (es decir, que interfiere de manera clínicamente significativa con las actividades de la vida diaria); se permite una pérdida auditiva conductiva relacionada con un tumor.

* Neuropatía sensorial periférica de grado ≥ 2 (CTCAE, v. 4.0)

* Comorbilidad grave y activa, definida de la siguiente manera:

* Enfermedad médica o psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, interferiría con la finalización de la terapia y el seguimiento o con la comprensión completa de los riesgos y posibles complicaciones de la terapia.

* Angina inestable y/o insuficiencia cardíaca congestiva no controlada en los últimos 6 meses.

* Infarto de miocardio en los últimos 6 meses

* Infección bacteriana o fúngica aguda que requiera antibióticos intravenosos en el momento de la inscripción; tenga en cuenta que los pacientes que cambiaron de antibióticos intravenosos y actualmente toman antibióticos orales y cuya infección se considera tratada o controlada adecuadamente son elegibles.

* Exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización o que impida la terapia del estudio dentro de los 30 días previos al registro.

* Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) según la definición actual de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC); sin embargo, cabe señalar que no se requiere la prueba del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH) para participar en este protocolo. La exclusión de pacientes con SIDA de este protocolo es necesaria debido a que los tratamientos que lo componen pueden ser significativamente inmunosupresores.

* Embarazo o mujeres en edad fértil y hombres sexualmente activos que no estén dispuestos o no puedan utilizar métodos anticonceptivos médicamente aceptables.

* Reacción alérgica previa al/los fármaco/s del estudio incluidos en este protocolo.

* Pacientes con ADN del VEB plasmático indetectable antes del tratamiento