Resumen

Este ensayo aleatorizado de fase III estudia el ipilimumab para determinar su eficacia en comparación con el interferón alfa-2b en dosis altas en el tratamiento de pacientes con melanoma de alto riesgo en estadio III-IV extirpado quirúrgicamente. La inmunoterapia con anticuerpos monoclonales, como el ipilimumab, puede ayudar al sistema inmunitario a combatir el cáncer e interferir con la capacidad de las células tumorales para crecer y diseminarse. El interferón alfa-2b puede interferir con el crecimiento de las células tumorales y ralentizar el crecimiento del melanoma y otros tipos de cáncer. Aún se desconoce si el ipilimumab es más eficaz que el interferón alfa-2b en el tratamiento de pacientes con melanoma.

Age: 12 Years and older

Género: Todos

Fecha de inicio: 06/17/2011

Fecha de finalización principal (estimada): 02/15/2019

Fecha estimada de finalización del estudio: 02/02/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Evaluar la supervivencia libre de recurrencia (SLR) entre pacientes aleatorizados para recibir ipilimumab adyuvante posoperatorio administrado a 10 mg/kg (ipilimumab en dosis alta; HIP) o 3 mg/kg (ipilimumab en dosis baja: LIP) frente a aquellos aleatorizados para recibir interferón alfa-2b en dosis alta (HDI) utilizando un diseño jerárquico que evalúa HIP frente a HDI primero y LIP frente a HDI en segundo lugar (si la primera comparación es significativa). II. Evaluar la supervivencia global (SG) entre pacientes aleatorizados para recibir ipilimumab adyuvante posoperatorio administrado a 10 mg/kg (HIP) o 3 mg/kg (LIP) frente a aquellos aleatorizados para recibir HDI utilizando un diseño jerárquico que evalúa HIP frente a HDI primero y LIP frente a HDI en segundo lugar (si la primera comparación es significativa). OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la terapia adyuvante posoperatoria con ipilimumab administrada a 10 mg/kg (HIP) o 3 mg/kg (LIP). II. Entre los pacientes reclutados por programas de Oncología Clínica Comunitaria (CCOP), comparar la calidad de vida global (CV) entre los grupos de ipilimumab frente a HDI utilizando la forma general (G) de la Evaluación Funcional de la Terapia del Cáncer (FACT) y evaluar el efecto de los efectos secundarios relacionados con el tratamiento que pueden tener un impacto en los dominios de la CV relacionados con la salud utilizando la Diarrea (D) de la Evaluación Funcional de la Terapia de Enfermedades Crónicas (FACIT) y los Modificadores de la Respuesta Biológica (BRM) de FACT. ESQUEMA: Los pacientes mayores de 18 años son asignados aleatoriamente a los brazos A, B o C, y los pacientes de 12 a 17 años son asignados aleatoriamente a los brazos D, E o F. BRAZO A: Los pacientes reciben ipilimumab en dosis altas de inducción por vía intravenosa (IV) durante 90 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 21 días durante un total de 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A partir de la semana 24, los pacientes reciben ipilimumab en dosis altas de mantenimiento por vía intravenosa durante 90 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 90 días durante un máximo de 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. (reclutamiento cerrado a partir del 4/4/14) (el reclutamiento de adultos se ha completado para los brazos A, B y C a partir del 15/8/2014) BRAZO B: Los pacientes reciben interferón alfa-2b recombinante en dosis altas de inducción IV durante 20 minutos los días 1-5, 8-12, 15-19 y 22-26 en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes luego reciben interferón alfa-2b recombinante en dosis altas de mantenimiento por vía subcutánea (SC) los días 1, 3 y 5. El tratamiento se repite cada semana durante 48 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. (El reclutamiento de adultos se ha completado para los brazos A, B y C a fecha de 15/08/2014) BRAZO C: Los pacientes reciben ipilimumab IV de dosis baja de inducción durante 90 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 21 días durante un total de 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A partir de la semana 24, los pacientes reciben ipilimumab IV de dosis baja de mantenimiento durante 90 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 90 días durante un máximo de 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. (El reclutamiento de adultos se ha completado para los brazos A, B y C a fecha de 15/08/2014) BRAZO D: Los pacientes reciben ipilimumab IV de dosis alta de inducción durante 90 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 21 días durante un total de 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A partir de la semana 24, los pacientes reciben ipilimumab IV de dosis alta de mantenimiento durante 90 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 90 días durante un máximo de 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. BRAZO E: Los pacientes reciben interferón alfa-2b recombinante IV de dosis alta de inducción durante 20 minutos los días 1-5, 8-12, 15-19 y 22-26 en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Luego, los pacientes reciben interferón alfa-2b recombinante SC de dosis alta de mantenimiento los días 1, 3 y 5. El tratamiento se repite cada semana durante 48 semanas en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. BRAZO F: Los pacientes reciben ipilimumab IV de dosis baja de inducción durante 90 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 21 días durante un total de 4 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. A partir de la semana 24, los pacientes reciben una dosis baja de mantenimiento de ipilimumab por vía intravenosa durante 90 minutos el día 1. El tratamiento se repite cada 90 días hasta un máximo de 4 ciclos, salvo progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Tras finalizar el tratamiento del estudio, se realiza un seguimiento a los pacientes cada 3 meses durante 2 años, cada 6 meses durante 3 años y, posteriormente, anualmente hasta enero de 2026.

Criterios de elegibilidad

Age: 12 Years and older

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Todos los pacientes deben tener un estado libre de enfermedad documentado mediante un examen físico completo y estudios de imagen dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización; los estudios de imagen deben incluir una tomografía por emisión de positrones (PET)-tomografía computarizada (TC) de cuerpo completo (con o sin cerebro) y resonancia magnética (RM) cerebral o TC (si la RM está contraindicada); si no se puede realizar la PET-TC, se debe realizar una TC de cuello, tórax, abdomen y pelvis.

* Si por alguna razón no se puede realizar una tomografía computarizada (TC), se puede realizar una resonancia magnética (RM) en su lugar; cualquier otro estudio de imagen que se realice (por ejemplo, gammagrafía ósea) no debe mostrar evidencia de enfermedad.

* Los pacientes deben tener un melanoma cutáneo primario que pertenezca a una de las siguientes etapas de la Comisión Conjunta Estadounidense sobre el Cáncer (AJCC) (Sistema de Estadificación del Melanoma de la AJCC de 2009):

* Etapa IIIB

* T1-4b N1a M0

* T1-4b N2a M0

* T1-4b N1b M0

* T1-4b N2b M0

* T1-4b N2c M0

* Etapa IIIC

* T1-4b N1b M0

* T1-4b N2b M0

* T1-4b N2c M0

* Cualquier T N3 M0

* Etapa IV

* M1a

* M1b

* NOTA: Para ser elegibles, los pacientes con melanoma en estadio IV deben tener niveles normales de lactato deshidrogenasa (LDH) y metástasis cutáneas, subcutáneas, ganglionares o pulmonares a distancia, pero ninguna otra metástasis visceral. En el caso de pacientes con melanoma en estadio IV resecado, se debe documentar un nivel de LDH dentro del límite superior normal (LSN) institucional dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización.

* Se permite la participación de pacientes con recurrencia de la enfermedad después de una extirpación quirúrgica adecuada del melanoma cutáneo primario original o de origen desconocido, incluso si no cumplen con los criterios de estadificación estrictos, pero solo de la siguiente manera:

* Recidiva en una cuenca ganglionar regional después de una disección ganglionar completa previa; la enfermedad recidivante debe resecarse quirúrgicamente por completo con márgenes libres.

* Recurrencia en forma de metástasis en tránsito o satélite, o metástasis cutáneas/subcutáneas, ganglionares o pulmonares distantes que se resecan quirúrgicamente por completo con márgenes libres.

* Recidiva en una región ganglionar; la enfermedad recidivante debe resecarse quirúrgicamente por completo con márgenes libres.

Se admiten pacientes con melanoma primario desconocido (Tx) que presenten metástasis cutáneas, subcutáneas, ganglionares y/o pulmonares completamente resecadas quirúrgicamente con márgenes libres; estos pacientes pueden ser admitidos incluso si no cumplen con los criterios estrictos de estadificación; para los pacientes en estadio IV, se debe documentar un nivel de LDH dentro del límite superior normal institucional dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización (M1c no es elegible).

* NOTA: todos los sujetos deben clasificarse como IIIB, IIIC, M1a o M1b, incluidos los sujetos con recurrencia de la enfermedad después de una escisión quirúrgica adecuada del melanoma primario original; es decir, el equipo médico tratante/investigador debe revisar un estado TNM general (que incluye la presentación del tumor primario y el estado de recurrencia de la enfermedad) y proporcionar una designación de IIIB, IIIC, M1a o M1b.

* Los pacientes deben ser asignados aleatoriamente dentro de los 84 días (12 semanas) posteriores a la resección quirúrgica; si se requiere más de un procedimiento quirúrgico para lograr que el paciente esté libre de enfermedad, el paciente debe ser asignado aleatoriamente dentro de las 12 semanas posteriores a la última cirugía.

* NOTA: los pacientes con ganglios linfáticos clínicamente positivos para afectación por melanoma o aquellos con ganglios linfáticos positivos identificados mediante técnicas linfogammagráficas y/o linfográficas con colorante en la ingle, axila o cuello deben someterse a una linfadenectomía adicional en esos sitios; el procedimiento completo de disección de ganglios linfáticos se considerará como la última cirugía para el conteo de los 84 días, a menos que se requiera clínicamente un procedimiento quirúrgico posterior para garantizar el estado libre de enfermedad.

* Los pacientes deben tener un estado funcional de 0 a 1 según el Grupo Cooperativo Oncológico del Este (ECOG).

* Dado que pueden ocurrir eventos adversos graves con ipilimumab e IFN-alfa y que estos pueden afectar el bienestar del paciente, es posible que la aparición de otros eventos adversos graves (EAG) pueda afectar seriamente un estado subyacente de depresión mental y conducir a ideación suicida; por lo tanto, los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente para detectar depresión al inicio del estudio y, si hay indicios o antecedentes de depresión, se recomienda encarecidamente que estos pacientes sean monitoreados de cerca junto con apoyo médico psiquiátrico o de salud mental; los pacientes con un diagnóstico establecido de depresión que, a la evaluación del investigador, pueda hacer que la administración de IFN-alfa o ipilimumab sea peligrosa, no deben ser incluidos en este protocolo; los riesgos y beneficios de ser tratado con IFN-alfa adyuvante estándar deben sopesarse muy cuidadosamente en consulta con salud mental o psiquiatría.

* Debido al posible efecto del tratamiento con ipilimumab sobre la respuesta inmunológica a las vacunas contra enfermedades infecciosas, los pacientes no deben haber recibido ninguna vacuna contra enfermedades infecciosas (por ejemplo, gripe común, gripe H1N1, neumococo, meningococo, toxoide tetánico) en las 4 semanas previas a la aleatorización.

* Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 26 semanas después de la última dosis de ipilimumab o HDI, de manera que se minimice el riesgo de embarazo; las mujeres que usan anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos o productos implantados o inyectables) o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo, o que practican la abstinencia o cuya pareja es estéril (por ejemplo, vasectomía) deben considerarse en edad fértil.

* Los hombres con potencial paterno y las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción/embarazo durante todo el estudio y hasta 26 semanas después de la última dosis de ipilimumab o HDI de manera que se minimice el riesgo de embarazo; los hombres o las mujeres en edad fértil que no estén dispuestos o no puedan cumplir estrictamente con este requisito no son elegibles.

* Las mujeres y personas de color no son elegibles si cumplen con alguno de los siguientes requisitos:

* Una prueba de embarazo positiva al inicio del estudio

* Embarazada o en período de lactancia

* Recuento de glóbulos blancos (GB) ≥ 3000/µL (obtenido dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización)

* Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/µL (obtenido dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización)

* Plaquetas >= 100 x 10³/µL (obtenidas dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización)

* Hemoglobina >= 10 g/dL (obtenida dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización)

* Creatinina sérica =\< 1,5 mg/dL (obtenido dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización)

* Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) =\< 2,5 veces el límite superior normal (obtenido en las 4 semanas previas a la aleatorización)

* Bilirrubina sérica =\< 1,5 veces el límite superior normal (excepto en pacientes con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL) (obtenida dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización).

* No debe haber infección activa o crónica por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis B o hepatitis C debido a los efectos desconocidos de ipilimumab; los pacientes deben tener resultados negativos en las pruebas de VIH, virus de la hepatitis B (VHB) y virus de la hepatitis C (VHC) realizadas dentro de las 4 semanas previas a la aleatorización.

Criterios de exclusión:

* Los pacientes no deben haber recibido ningún tratamiento adyuvante (quimioterapia, bioterapia o perfusión de extremidades) después de la(s) resección(es) que los hacen elegibles para este ensayo.

* NOTA: Se permite la radioterapia previa, incluso después de la resección quirúrgica, siempre que hayan transcurrido 21 días entre la radioterapia y el inicio de esta terapia sistémica adyuvante.

* No se permite el tratamiento previo con anticuerpos monoclonales anti-antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos (CTLA4), ni con inhibidores o agonistas de CTLA-4, ni con agonistas de los cúmulos de diferenciación (CD)137, ni con interferón alfa. Se permiten otras formas de tratamiento previo para el melanoma (p. ej., aldesleukina [IL-2], vacuna antitumoral, quimioterapia) si se administraron antes de la(s) resección(es) que hacen que el paciente sea elegible para este ensayo, pero deben haberse completado al menos 4 semanas antes de la aleatorización.

* Los pacientes no deben tener una infección activa que requiera tratamiento actual con antibióticos parenterales.

* Los pacientes no deben presentar otras afecciones médicas, quirúrgicas o psiquiátricas significativas ni requerir ningún medicamento o tratamiento que, a juicio del investigador, pueda interferir con el cumplimiento, hacer peligrosa la administración de ipilimumab o HDI u oscurecer la interpretación de los eventos adversos (EA), como una afección asociada con diarrea frecuente; los pacientes con diarrea frecuente de base (p. ej., síndrome del intestino irritable) no son elegibles debido a la dificultad para interpretar las toxicidades gastrointestinales esperadas posteriormente, que pueden conducir a un manejo subóptimo y complicaciones.

* Los pacientes no deben tener antecedentes documentados de enfermedad inflamatoria intestinal (incluida la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn) o diverticulitis (se permiten antecedentes de diverticulosis).

* Los pacientes no deben tener trastornos autoinmunes ni afecciones de inmunosupresión que requieran tratamiento actual con corticosteroides sistémicos (u otros inmunosupresores sistémicos), incluidos esteroides orales (p. ej., prednisona, dexametasona) o el uso continuo de cremas o ungüentos esteroideos tópicos o esteroides oftálmicos; se permite un historial de uso ocasional (pero no continuo) de inhaladores de esteroides; se permiten dosis de reemplazo de esteroides para pacientes con insuficiencia suprarrenal; los pacientes que suspendan el uso de estas clases de medicamentos durante al menos 2 semanas antes de la aleatorización son elegibles si, a juicio del médico investigador tratante, es poco probable que el paciente requiera reanudar el tratamiento con estas clases de medicamentos durante el estudio.

* La exclusión de este estudio también incluye a pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjögren, vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener]); neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. ej., síndrome de Guillain-Barré y miastenia gravis); otras enfermedades autoinmunes del sistema nervioso central (SNC) (p. ej., poliomielitis, esclerosis múltiple).

* Los pacientes con hipotiroidismo autoinmune o diabetes tipo I en tratamiento de reemplazo hormonal son elegibles.

* Los pacientes no deben ser presos ni personas internadas de forma obligatoria (encarceladas involuntariamente) para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, infecciosa); esto se debe a la preocupación por la seguridad de los participantes y el cumplimiento de los procedimientos del estudio.

* Los pacientes que tienen otras neoplasias malignas actuales no son elegibles; los pacientes con otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de enfermedad de forma continua durante > 5 años antes del momento de la aleatorización; los pacientes con antecedentes en cualquier momento de cualquier cáncer in situ, carcinoma lobulillar de mama in situ, cáncer de cuello uterino in situ, hiperplasia melanocítica atípica o melanoma in situ son elegibles; los pacientes con antecedentes de cáncer de piel basal o escamoso son elegibles; los pacientes que han tenido múltiples melanomas primarios son elegibles

* Las mujeres no deben estar embarazadas ni en período de lactancia debido a los efectos desconocidos del ipilimumab y el HDI sobre la concepción y el feto; todas las mujeres en edad fértil deben someterse a un análisis de sangre o de orina durante la evaluación para descartar el embarazo.

* NOTA: una mujer en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) es cualquier mujer, independientemente de si se ha sometido a una ligadura de trompas, que cumpla los siguientes criterios: 1) no se ha sometido a una histerectomía ni a una ooforectomía bilateral; o 2) no ha estado en la posmenopausia natural durante al menos 24 meses consecutivos (es decir, no ha tenido la menstruación en ningún momento durante los 24 meses consecutivos anteriores); la posmenopausia se define como:

* Amenorrea \>= 12 meses consecutivos sin otra causa, o

* Para mujeres con períodos menstruales irregulares y que toman terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel sérico documentado de hormona foliculoestimulante (FSH) ≥ 35 mUI/ml