Resumen

Este ensayo examinó el beneficio en los resultados para los pacientes al agregar una nueva combinación de fármacos quimioterápicos al enfoque de tratamiento establecido para pacientes con sarcoma de Ewing extracraneal, que no se había diseminado desde el sitio primario a otras partes del cuerpo. El ensayo asignó aleatoriamente a los pacientes al momento de ingresar al estudio para recibir el tratamiento estándar establecido con los siguientes 5 fármacos: sulfato de vincristina, clorhidrato de doxorrubicina, ciclofosfamida, ifosfamida y etopósido. El resultado para los pacientes que recibieron la combinación estándar de 5 fármacos se comparó con el resultado para los pacientes que recibieron los mismos 5 fármacos con un fármaco adicional, clorhidrato de topotecán administrado en una nueva combinación con sulfato de vincristina y ciclofosfamida.

Edad: Desde recién nacidos hasta los 50 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 11/24/2010

Fecha de finalización principal (estimada): 03/31/2020

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/31/2025

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: l. Probar el efecto de la combinación de vincristina (sulfato de vincristina), ciclofosfamida y topotecán (clorhidrato de topotecán) (VTC) añadido al esquema estándar de quimioterapia comprimida de intervalo de 5 fármacos sobre la supervivencia libre de eventos y la supervivencia global de niños y adultos jóvenes con sarcoma de Ewing. OBJETIVOS CIENTÍFICOS CORRELATIVOS: I. Evaluar el tamaño tumoral volumétrico inicial como factor pronóstico para la supervivencia libre de eventos (SLE) en pacientes con tumores de Ewing localizados. II. Evaluar la respuesta histológica como factor pronóstico para la SLE en pacientes con tumores de Ewing localizados. III. Continuar la evaluación de marcadores biológicos tanto en relación con el pronóstico como posibles objetivos terapéuticos mediante el fomento de la inscripción simultánea en un estudio de recolección de muestras de sarcoma de Ewing. IV. Evaluar la respuesta de imagen mediante tomografía por emisión de positrones (PET) con fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) como factor pronóstico para la SLE. V. Evaluar los efectos del tipo de terapia local en la SLE y la supervivencia general. VI. Evaluar el efecto de los márgenes quirúrgicos locales junto con la respuesta histológica en la SLE en pacientes con tumores de Ewing localizados. VII. Evaluar el efecto de la modalidad de terapia local (cirugía, radioterapia o una combinación) así como el tipo de reconstrucción quirúrgica en las complicaciones musculoesqueléticas. ESQUEMA: Los pacientes son aleatorizados a 1 de 2 brazos de tratamiento. BRAZO A: TERAPIA DE INDUCCIÓN: Los pacientes reciben sulfato de vincristina por vía intravenosa (IV) el día 1 en las semanas 1, 2, 5, 6, 9 y 10; clorhidrato de doxorrubicina IV durante 1-15 minutos (o según las políticas institucionales hasta 60 minutos) los días 1 y 2 y ciclofosfamida IV durante 30-60 minutos el día 1 en las semanas 1, 5 y 9; y ifosfamida IV durante 1 hora y etopósido IV durante 1-2 horas en los días 1-5 en las semanas 3, 7 y 11. TERAPIA DE CONSOLIDACIÓN: Los pacientes reciben sulfato de vincristina IV el día 1 en las semanas 1, 2, 7, 8, 9, 10, 13, 14, 17, 18, 21 y 22; clorhidrato de doxorrubicina IV los días 1 y 2 en las semanas 1 y 9; ciclofosfamida IV durante 30-60 minutos el día 1 en las semanas 1, 7, 9, 13, 17 y 21; y ifosfamida IV durante 1 hora y etopósido IV durante 1-2 horas los días 1-5 en las semanas 3, 5, 11, 15 y 19. Los pacientes recibieron dexrazoxano con clorhidrato de doxorrubicina en las semanas 1 y 9. BRAZO B: TERAPIA DE INDUCCIÓN: Los pacientes reciben sulfato de vincristina IV el día 1 en las semanas 1, 2, 5, 6, 9, 10, 11 y 12; clorhidrato de topotecán IV durante 30 minutos los días 1-5 en las semanas 1 y 9; ciclofosfamida IV durante 15-30 minutos los días 1-5 en las semanas 1 y 9, y durante 30-60 minutos el día 1 de las semanas 5 y 11; ifosfamida y etopósido como en el brazo A; y clorhidrato de doxorrubicina IV los días 1 y 2 en las semanas 5 y 11. TERAPIA DE CONSOLIDACIÓN: Los pacientes reciben sulfato de vincristina IV el día 1 en las semanas 1, 2, 7-10, 13-16, 19 y 20; clorhidrato de topotecán IV durante 30 minutos los días 1-5 en las semanas 1, 7 y 15; ciclofosfamida IV durante 15-60 minutos los días 1-5 en las semanas 1, 7 y 15, y durante 30-60 minutos el día 1 en las semanas 9, 13 y 19; ifosfamida IV durante 1 hora y etopósido IV durante 1-2 horas los días 1-5 en las semanas 3, 5, 11, 17 y 21; y clorhidrato de doxorrubicina IV los días 1 y 2 en las semanas 9, 13 y 19. Los pacientes recibieron dexrazoxano con clorhidrato de doxorrubicina en las semanas 13 y 19. Los pacientes podían someterse a cirugía sola después de la recuperación de la quimioterapia de la semana 12 si el tumor primario podía resecarse completamente con márgenes negativos y con un resultado funcional razonable. Los pacientes con márgenes inadecuados después de la cirugía debían recibir radioterapia adicional. A los pacientes con lesiones en sitios quirúrgicamente difíciles como la columna vertebral, el cráneo y la pelvis periacetabular, pacientes con una respuesta deficiente a la quimioterapia de inducción, o aquellos pacientes en quienes la cirugía resultaría en resultados funcionales inaceptables se les recomendó recibir radiación y no cirugía. La radioterapia debía administrarse durante las semanas 1 a 7 de la terapia de consolidación o después de la recuperación de la cirugía para pacientes con márgenes positivos. Los pacientes que recibieron radiación preoperatoria planificada y tuvieron márgenes quirúrgicos positivos debían recibir radioterapia adicional. Después de completar la terapia del estudio, los pacientes son seguidos cada 3 meses durante 3 años y luego cada 6 meses durante 2 años.

Criterios de elegibilidad

Edad: Desde recién nacidos hasta los 50 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Los pacientes con sarcoma de Ewing extracraneal no metastásico o tumor neuroectodérmico primitivo (PNET) de hueso o tejido blando, de diagnóstico reciente y confirmado por biopsia, son elegibles para este estudio; nota:

* Para los fines de este estudio, los tumores de la pared torácica con derrames pleurales ipsilaterales, citología positiva del líquido pleural ipsilateral o nódulos tumorales secundarios de base pleural ipsilateral se considerarán enfermedad localizada.

* Los pacientes con afectación de los ganglios linfáticos regionales, según la sospecha clínica confirmada por la documentación patológica, se consideran no metastásicos.

* Los pacientes con lesiones óseas discontinuas dentro del mismo hueso se consideran no metastásicos.

* Los tumores que se originan en el cráneo óseo (extradurales) se consideran extracraneales.

* La elegibilidad del paciente se basará en un diagnóstico de sarcoma de Ewing o PNET realizado por un patólogo institucional.

* No se permite quimioterapia ni radioterapia previas; los pacientes solo deben haber recibido una biopsia del tumor primario sin intento de resección completa o parcial; los pacientes seguirán siendo elegibles si se intentó o se realizó una escisión no planificada, siempre que se hayan obtenido imágenes adecuadas antes de la cirugía.

* Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) radioisotópica >= 70 ml/min/1,73 m² o creatinina sérica según la edad/sexo de la siguiente manera:

* 1 mes a \< 6 meses: 0,4 mg/dL

* 6 meses a \< 1 año: 0,5 mg/dL

* 1 a \< 2 años: 0,6 mg/dL

* 2 a \< 6 años: 0,8 mg/dL

* 6 a \< 10 años: 1 mg/dL

* 10 a \< 13 años: 1,2 mg/dL

* 13 a \< 16 años: 1,5 mg/dL (hombres), 1,4 mg/dL (mujeres)

* \>= 16 años: 1,7 mg/dL (hombres), 1,4 mg/dL (mujeres)

* Bilirrubina total \< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad

* Transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) o transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) < 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad

* Fracción de acortamiento ≥ 27% según ecocardiograma, o fracción de eyección ≥ 50% según angiografía con radionúclidos.

Criterios de exclusión:

* Los pacientes no deben presentar evidencia de enfermedad metastásica; la enfermedad metastásica son lesiones que son discontinuas del tumor primario, no son ganglios linfáticos regionales y no comparten una cavidad corporal con el tumor primario; si existe alguna duda sobre si las lesiones son metastásicas, se debe realizar una biopsia de dichas lesiones.

* Lesiones esqueléticas en huesos adyacentes (transarticulares)

* Derrame pleural contralateral y nódulos pleurales contralaterales

* Afectación de ganglios linfáticos distantes

* Se considera que los pacientes con nódulos pulmonares tienen enfermedad metastásica si el paciente presenta:

* Nódulo solitario > 0,5 cm o nódulos múltiples de > 0,3 cm a menos que se haya realizado una biopsia y sea negativa para la enfermedad de Ewing.

* Biopsias de nódulo solitario =\< 0,5 cm o nódulos múltiples =\< No se requieren 0,3 cm, pero si se realizan y dan positivo indican enfermedad metastásica.

* Los pacientes cuyos tumores se originan en los tejidos blandos durales e intradurales del cráneo y la columna vertebral no son elegibles.

* Se excluirá a los pacientes con diagnósticos patológicos distintos al sarcoma de Ewing.

* Los pacientes diagnosticados con sarcoma de Ewing como segunda neoplasia maligna no son elegibles si han recibido quimioterapia o radioterapia para el tratamiento de su neoplasia maligna primaria.

* Las mujeres embarazadas no podrán participar en este estudio; se deberán realizar pruebas de embarazo a las pacientes que hayan tenido la menarquia; las mujeres en período de lactancia no podrán participar a menos que hayan aceptado no amamantar a sus bebés; los hombres o mujeres en edad reproductiva no podrán participar a menos que hayan aceptado utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la duración del tratamiento del estudio.

* All patients and/or their parents or legal guardians must sign a written informed consent

* All institutional, Food and Drug Administration (FDA), and National Cancer Institute (NCI) requirements for human studies must be met