Resumen

Este ensayo de fase III estudia los efectos secundarios y la eficacia de la terapia basada en el riesgo en el tratamiento de pacientes jóvenes con cáncer de hígado recién diagnosticado. La cirugía, la quimioterapia (medicamentos contra el cáncer) y, cuando es necesario, el trasplante de hígado, son los principales tratamientos actuales para el hepatoblastoma. El estadio del cáncer es un factor que se utiliza para determinar el mejor tratamiento. Tratar a los pacientes según su grupo de riesgo puede ayudar a eliminar el cáncer, prevenir su reaparición y disminuir los efectos secundarios de la quimioterapia.

Edad: Desde recién nacidos hasta los 21 años

Género: Todos

Fecha de inicio: 09/14/2009

Fecha de finalización principal (estimada): 06/30/2020

Fecha estimada de finalización del estudio: 03/31/2027

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

OBJETIVOS PRINCIPALES: I. Estimar la supervivencia libre de eventos (SLE) en niños con hepatoblastoma en estadio I (histología fetal no pura [HFP], no indiferenciado de células pequeñas [SCU]) y estadio II (no SCU) tratados con resección quirúrgica seguida de 2 ciclos de cisplatino, fluorouracilo y sulfato de vincristina (C5V). II. Determinar la viabilidad y la toxicidad de agregar doxorrubicina (clorhidrato de doxorrubicina) al régimen de quimioterapia de C5V para niños con hepatoblastoma de riesgo intermedio. III. Estimar la tasa de respuesta a vincristina (sulfato de vincristina), irinotecán (clorhidrato de irinotecán) y temsirolimus en niños no tratados previamente con hepatoblastoma metastásico de alto riesgo. IV. Determinar si se puede lograr una consulta oportuna (entre el diagnóstico y el final del segundo ciclo de quimioterapia) con un centro de tratamiento con experiencia quirúrgica en resección hepática pediátrica mayor y trasplante en el 70% de los pacientes con hepatoblastoma potencialmente irresecable. V. Fomentar la recolección de tejido tumoral y muestras biológicas para facilitar la investigación traslacional y proporcionar datos que puedan ayudar en enfoques adaptados al riesgo para ensayos clínicos posteriores. OBJETIVOS SECUNDARIOS: I. Estimar la SLE de pacientes con PFH en estadio I tratados solo con cirugía. II. Determinar si se puede realizar un trasplante hepático ortotópico (THO) después de una derivación exitosa y la finalización de 4 ciclos de quimioterapia inicial. III. Estimar la SLE a 2 años para pacientes una vez identificados como candidatos para un posible THO, la SLE a 2 años para pacientes derivados a un centro de trasplante que son resecados sin THO, y la SLE a 2 años para pacientes derivados a un centro de trasplante que reciben THO. IV. Para registrar a niños con hepatoblastoma que reciben OLT en PLUTO (Observatorio Pediátrico de Tumores Hepáticos Irresecables), un registro cooperativo internacional para niños trasplantados por tumores hepáticos. V. Para determinar si la agrupación de la extensión de la enfermedad antes del tratamiento (PRETEXT) puede predecir la resecabilidad del tumor. VI. Para monitorizar la concordancia entre la evaluación institucional de la agrupación PRETEXT y la agrupación PRETEXT realizada por la revisión del panel de expertos. VII. Para estimar la proporción de pacientes en estadio IV que tienen resección quirúrgica de lesiones pulmonares metastásicas. VIII. Para determinar la proporción y estimar la EFS de pacientes con factores pronósticos potencialmente malos, incluida la alfafetoproteína (AFP) \< 100 ng/mL al diagnóstico, márgenes quirúrgicos positivos microscópicos, complicaciones quirúrgicas, tumores multifocales, invasión vascular microscópica, subtipo histológico macrotrabecular y subtipo histológico SCU. ESQUEMA: Los pacientes se asignan a 1 de 4 grupos de tratamiento según el grupo de riesgo. GRUPO DE MUY BAJO RIESGO: Los pacientes se someten a cirugía y no reciben ningún tratamiento adicional. GRUPO DE BAJO RIESGO: (régimen T) Los pacientes se someten a cirugía y luego reciben cisplatino adyuvante por vía intravenosa (IV) durante 6 horas el día 1, fluorouracilo IV durante 2-4 minutos el día 2 y sulfato de vincristina IV durante 1 minuto los días 2, 9 y 16. El tratamiento se repite cada 21 días durante 2 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. GRUPO DE RIESGO INTERMEDIO: (régimen F) (inclusión cerrada a partir del 12/03/2012) Los pacientes reciben quimioterapia C5VD que comprende cisplatino IV durante 6 horas el día 1, fluorouracilo IV durante 2-4 minutos el día 2, sulfato de vincristina IV durante 1 minuto los días 2, 9 y 16, y clorhidrato de doxorrubicina IV durante 15 minutos los días 1-2. El tratamiento se repite cada 21 días durante 6 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes también se someten a resección quirúrgica después del ciclo 2 O resección quirúrgica o trasplante de hígado después del ciclo 4 de C5VD. Los pacientes también pueden recibir dexrazoxano IV durante 5-15 minutos en los días 1-2 de los ciclos 5 y 6. GRUPO DE ALTO RIESGO: (régimen W) (el régimen W fue reemplazado por el régimen H a partir de la Enmienda 3B) Los pacientes reciben quimioterapia VI inicial que comprende sulfato de vincristina IV en los días 1 y 8 e hidrocloruro de irinotecán IV durante 90 minutos en los días 1-5. El tratamiento con VI se repite cada 21 días durante 2 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes con respuesta a la enfermedad reciben entonces 6 ciclos de C5VD con 1 ciclo de VI entre cada bloque de 2 ciclos. Los pacientes sin respuesta a la enfermedad reciben 6 ciclos de C5VD en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. GRUPO DE ALTO RIESGO: (régimen H) Los pacientes reciben quimioterapia VIT inicial que comprende sulfato de vincristina IV durante 1 minuto los días 1 y 8 e hidrocloruro de irinotecán IV durante 90 minutos los días 1-5, y temsirolimus IV durante 30 minutos los días 1 y 8. El tratamiento con VIT se repite cada 21 días durante 2 ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes con respuesta a la enfermedad reciben luego 6 ciclos de C5VD con 4 ciclos de VIT entre cada bloque de 2 ciclos. Los pacientes sin respuesta a la enfermedad reciben 6 ciclos de C5VD en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Los pacientes se someten a resección tumoral o trasplante de hígado después del ciclo 4 de C5VD seguido de 2 ciclos de C5VD adyuvante. Los pacientes también pueden recibir dexrazoxano por vía intravenosa durante 5 a 15 minutos los días 1 y 2 de los ciclos 5 y 6. Tras finalizar el tratamiento del estudio, los pacientes que reciben quimioterapia son sometidos a un seguimiento periódico durante al menos 4 años.

Criterios de elegibilidad

Edad: Desde recién nacidos hasta los 21 años

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

* Los pacientes deben haber sido diagnosticados recientemente con hepatoblastoma confirmado histológicamente.

* En situaciones de emergencia, cuando un paciente cumple con todos los demás criterios de elegibilidad y ha tenido las observaciones basales requeridas, pero está demasiado enfermo para someterse a una biopsia de forma segura, el paciente puede ser inscrito en AHEP0731 sin una biopsia.

* Las situaciones clínicas en las que puede estar indicado dicho tratamiento de urgencia incluyen, entre otras, las siguientes circunstancias:

* Compromiso anatómico o mecánico de la función de órganos críticos por el tumor (por ejemplo, dificultad/insuficiencia respiratoria, síndrome compartimental abdominal, obstrucción urinaria, etc.)

* Coagulopatía incorregible

* Para que un paciente mantenga su elegibilidad para AHEP0731 cuando se le administra un tratamiento de emergencia, debe ocurrir lo siguiente:

* El paciente debe tener un diagnóstico clínico de hepatoblastoma, incluyendo un nivel elevado de alfafetoproteína, y debe cumplir con todos los criterios de elegibilidad de AHEP0731 en el momento del tratamiento de emergencia.

* El paciente debe estar inscrito en AHEP0731 antes de iniciar la terapia del protocolo; un paciente no será elegible si se le administra quimioterapia antes de la inscripción en AHEP0731.

* Si el paciente recibe quimioterapia AHEP0731 ANTES de someterse a una biopsia diagnóstica, la revisión patológica del material obtenido posteriormente durante la biopsia o la resección quirúrgica debe confirmar el diagnóstico de hepatoblastoma o no revelar otro diagnóstico patológico para ser incluido en el análisis de los objetivos del estudio.

* Los pacientes serán clasificados según su riesgo y tratamiento al momento del diagnóstico, utilizando las pautas de estadificación del Grupo de Oncología Infantil (COG).

* En el momento de la inscripción en el estudio, se debe identificar el régimen de tratamiento del paciente; si el tumor primario del paciente fue resecado antes del día de la inscripción y no se obtuvo una muestra de sangre para la determinación de la alfafetoproteína sérica antes de dicha cirugía, se considerará que el paciente tiene una alfafetoproteína superior a 100 ng/mL a efectos de la asignación del tratamiento; si las muestras tumorales obtenidas antes de la fecha de inscripción no fueron suficientes para determinar si existía histología de células pequeñas indiferenciadas (SCU), la asignación del tratamiento se realizará asumiendo que no hay SCU en el tumor.

* Para pacientes con enfermedad en estadio I o II, se han enviado muestras para revisión central rápida y el diagnóstico y la estadificación de la revisión central rápida deben estar disponibles para ser proporcionados en el formulario de informe de caso de elegibilidad AHEP0731 (CRF).

* Los pacientes deben tener un estado funcional correspondiente a las puntuaciones 0, 1 o 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG); utilice Karnofsky para pacientes > 16 años y Lansky para pacientes = 16 años. 16 años de edad

* Es posible que los pacientes se hayan sometido a una resección quirúrgica de algunos o todos los sitios del hepatoblastoma antes de su inclusión en el estudio.

* Los requisitos de función orgánica no son necesarios para los pacientes inscritos que se encuentran en estadio I, PFH y que no recibirán quimioterapia.

* Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) radioisotópica >= 70 mL/min/1,73 m² O creatinina sérica según la edad/sexo de la siguiente manera:

* 1 mes a \< 6 meses: 0,4 mg/dL

* 6 meses a \< 1 año: 0,5 mg/dL

* 1 a \< 2 años: 0,6 mg/dL

* 2 a \< 6 años: 0,8 mg/dL

* 6 a \< 10 años: 1 mg/dL

* 10 a \< 13 años: 1,2 mg/dL

* 13 a \< 16 años: 1,5 mg/dL (hombres) o 1,4 mg/dL (mujeres)

* \>= 16 años: 1,7 mg/dL (hombres) o 1,4 mg/dL (mujeres)

* Bilirrubina total \< 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) para la edad

* Transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) o transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina aminotransferasa [ALT]) < 10 veces el límite superior normal para la edad

* Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 750/µL

* Recuento de plaquetas > 75.000/µL

* Fracción de acortamiento ≥ 27% según ecocardiograma

* Fracción de eyección ≥ 47% mediante angiografía con radionúclidos (exploración de adquisición multicompuerta [MUGA]); Nota: el ecocardiograma (o MUGA) puede realizarse dentro de los 28 días previos a la inscripción.

* Nivel de triglicéridos en suero =\< 300 mg/dL (=\< 3,42 mmol/L)

* Nivel de colesterol sérico =\< 300 mg/dL (7,75 mmol/L)

* Glucemia aleatoria o en ayunas dentro de los límites normales superiores para la edad; si la glucemia inicial es una muestra aleatoria que está fuera de los límites normales, entonces se puede obtener una glucemia en ayunas de seguimiento y debe estar dentro de los límites normales superiores para la edad.

* Pruebas normales de función pulmonar (incluida la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono [DLCO]) si existe indicación clínica para su determinación (p. ej., disnea en reposo, necesidad conocida de oxígeno suplementario); Nota: para pacientes que no presentan síntomas respiratorios ni requieren oxígeno suplementario, las pruebas de función pulmonar (PFP) NO son necesarias.

* Los pacientes con trastorno convulsivo pueden ser incluidos en el estudio si están tomando anticonvulsivos que no inducen enzimas y si las convulsiones están bien controladas.

* Tiempo de protrombina (TP) \< 1,2 x LSN

* All patients and/or their parents or legal guardians must sign a written informed consent

* All institutional, Food and Drug Administration (FDA), and National Cancer Institute (NCI) requirements for human studies must be met

Criterios de exclusión:

* Pacientes con enfermedad en estadio I o II que no tienen muestras enviadas para revisión patológica central rápida antes del día 14 después de la resección quirúrgica inicial.

* Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con quimioterapia para hepatoblastoma u otra terapia dirigida al hepatoblastoma (por ejemplo, radioterapia, agentes biológicos, terapia local [embolización, ablación por radiofrecuencia, láser]) no son elegibles.

* Los pacientes que hayan recibido quimioterapia previamente no son elegibles.

* Los pacientes que actualmente estén recibiendo otro fármaco en investigación no son elegibles.

* Los pacientes que actualmente reciben otros agentes anticancerígenos no son elegibles.

* Los pacientes que hayan recibido previamente un trasplante de órgano sólido no son elegibles.

* Los pacientes que tengan una infección no controlada no son elegibles.

* Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no son elegibles para este estudio.

* Las pacientes femeninas en edad fértil no son elegibles a menos que hayan obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo.

* Los hombres y las mujeres en edad reproductiva no son elegibles a menos que hayan aceptado utilizar un método anticonceptivo eficaz.

* Los pacientes que reciben corticosteroides no son elegibles; los pacientes deben haber suspendido los corticosteroides durante 7 días antes del inicio de la quimioterapia.

* Los pacientes que actualmente reciben anticonvulsivos inductores de enzimas no son elegibles.

* Los pacientes no deben estar recibiendo ninguno de los siguientes inductores o inhibidores potentes del citocromo P450, familia 3, subfamilia A, polipéptido 4 (CYP3A4): eritromicina, claritromicina, azitromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, jugo de pomelo o hierba de San Juan.

* Los pacientes que actualmente reciben anticoagulantes terapéuticos (incluidos aspirina, heparina de bajo peso molecular, warfarina y otros) no son elegibles.

* Los pacientes que actualmente reciben inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) no son elegibles.

* Los pacientes no deben haber sido sometidos a cirugía mayor dentro de las 6 semanas previas a la inscripción en el estrato de alto riesgo; los pacientes con antecedentes de procedimientos quirúrgicos menores recientes (colocación de catéter vascular, evaluación de médula ósea, cirugía laparoscópica, biopsia de tumor hepático) serán elegibles.