Acute myeloid leukemia (AML) is a rapidly progressing blood cancer that often recurs after treatment. In a paper published Feb. 17 in the journal Leucemia, Aditi Shastri, M.B.B.S., first author Samarpana Chakraborty, Ph.D., and colleagues describe a new approach to treating AML that has become resistant to the primary treatment, venetoclax.

El equipo del Dr. Shastri ya había demostrado que los niveles anormalmente altos de la proteína STAT3 promueven la aparición de la leucemia mieloide aguda (LMA). En este estudio, los investigadores crearon un nuevo modelo de ratón en el que la STAT3 se activa permanentemente en las células hematopoyéticas. Esto provocó que los ratones desarrollaran rápidamente una enfermedad similar a la LMA, lo que demuestra que la actividad excesiva de STAT3 por sí sola es suficiente para causar la enfermedad. Además, los investigadores descubrieron que los pacientes tratados con venetoclax que se habían vuelto resistentes a dicho tratamiento presentaban una mayor expresión de STAT3. Tras examinar las células de estos pacientes, los investigadores observaron defectos previamente desconocidos en las mitocondrias, las estructuras productoras de energía dentro de las células, que estaban relacionados con la actividad excesiva de STAT3. Los intentos anteriores de detener la LMA mediante la inhibición de la producción de STAT3 no habían funcionado, por lo que el equipo del Dr. Shastri examinó un enfoque diferente.

El equipo de Shastri probó un nuevo tipo de fármaco, un degradador de proteínas específico llamado KT-333, que elimina la proteína STAT3 en lugar de simplemente bloquearla. Los científicos descubrieron que el KT-333 corregía los defectos mitocondriales que habían observado en células de pacientes con LMA resistentes a venetoclax y eliminaba esas células resistentes en ratones. Estos hallazgos apuntan a una nueva estrategia prometedora para superar la resistencia a los fármacos en la LMA agresiva, la cual está lista para ser probada clínicamente en pacientes.

El Dr. Shastri es profesor asociado de oncología, medicina y biología molecular y del desarrollo en Einstein, miembro del Programa de Investigación en Biología de Células Madre y Cáncer y director asociado de Investigación Traslacional en el Instituto de Cáncer de Sangre del Centro Oncológico Integral Montefiore Einstein, designado por el Instituto Nacional del Cáncer. El Dr. Chakraborty es instructor de oncología. Otros autores son Keisuke Ito, MD, Ph.D., y Claudia Morganti, Ph.D., de Einstein, y Sergei Koralov, Ph.D., de la Universidad de Nueva York (NYU).