Comunicado de prensa
Fortalecimiento de la terapia CAR-T para combatir tumores sólidos
8 de mayo de 2024 (BRONX, NY)
Investigadores del Centro Oncológico Integral Montefiore Einstein (MECCC), designado por el Instituto Nacional del Cáncer, han demostrado que una terapia innovadora para el tratamiento de cánceres de la sangre puede adaptarse para tratar tumores sólidos, un avance que podría transformar el tratamiento del cáncer. Los prometedores hallazgos, publicados hoy en Avances científicos, involucran la terapia con células CAR-T, que potencia el sistema inmunitario para identificar y atacar las células cancerosas.
“La terapia con células CAR-T ha revolucionado el tratamiento de cánceres de la sangre como leucemia y linfoma, pero no ha funcionado bien contra tumores sólidos”, dijo Xingxing Zang, PhD, autor principal del artículo. “Encontramos que nuestros cambios en la terapia estándar con células CAR-T pueden aumentar significativamente su efectividad contra tumores sólidos, incluyendo cáncer de páncreas y glioblastomas a menudo fatales”. El Dr. Zang es miembro del Programa de Investigación de Terapéutica del Cáncer de MECCC y profesor de microbiología e inmunología, de oncología, de medicina y de urología, la Chair Louis Goldstein Swan en investigación del cáncer y director fundador del Instituto de Inmunoterapia del Cáncer de MECCC en el Albert Einstein College of Medicine . El primer autor del artículo es Christopher Nishimura, un estudiante de MD/ PhD en el laboratorio del Dr. Zang.
Desarrollo de fármacos personalizados para el tratamiento del cáncer
El Dr. Zang y sus colegas crearon cinco terapias CAR-T que probaron en ratones con varios tipos de tumores humanos sólidos implantados. Una de las terapias, que utilizaba dos componentes novedosos, demostró ser superior para reducir de forma segura y eficaz no solo el glioblastoma y los tumores pancreáticos, sino también los tumores de cáncer de pulmón.
La terapia con células CAR-T, o terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T), es una maravilla de la ingeniería genética que transforma las células T (un tipo de célula inmunitaria) en células diseñadas para atacar el cáncer al contacto. La terapia consiste en extraer las propias células T del paciente e incorporarles un gen que codifica varias proteínas diferentes. (El término "quimérico" proviene de la Quimera de la mitología griega, con cabeza de león, cuerpo de cabra y cola de serpiente). Las células T modificadas genéticamente se dejan multiplicar y luego se reintroducen en el paciente.
Su gen especialmente diseñado permite que las células T infundidas expresen receptores CAR sintéticos en su superficie. Los CAR pueden reconocer proteínas específicas, conocidas como antígenos, que sobresalen de las células cancerosas. Gracias a estos nuevos CAR, las células T pueden dirigirse hacia las células cancerosas y, posteriormente, activar su modo de ataque.
Las células CAR contienen cuatro proteínas clave, y el Dr. Zang y sus colegas lograron el éxito contra tumores sólidos modificando dos de ellas. (Véase la ilustración del receptor de células CAR-T a continuación).
Cinco terapias CAR-T combaten tres tipos de cáncer.
Las cinco terapias CAR-T desarrolladas por el equipo de Zang utilizaron la misma proteína diana novedosa: un anticuerpo monoclonal que se une a B7-H3, un antígeno de células cancerosas ampliamente expresado en la mayoría de los tumores sólidos y sus vasos sanguíneos. El Dr. Zang había contribuido previamente al descubrimiento de que B7-H3 permite a los tumores evadir el ataque inmunitario al interferir con las células T.
“Queríamos que nuestros CAR no solo unieran las células T a los tumores sólidos, sino que también, al unirse específicamente a B7-H3, impidieran que B7-H3 interfiriera con la capacidad de las células T para atacar y destruir las células cancerosas y sus vasos sanguíneos”, dijo el Dr. Zang.
Simplemente unir las células CAR-T a las células tumorales no basta para eliminarlas. Las CAR también deben incluir una proteína coestimuladora para ayudar a activar las células T una vez que hayan entrado en contacto con las células cancerosas. Cuatro de las cinco terapias con células CAR-T desarrolladas por el laboratorio del Dr. Zang utilizaron proteínas coestimuladoras ya empleadas. Sin embargo, su quinta terapia utilizó una proteína nunca antes probada en la terapia con células CAR-T. En 2015, el Dr. Zang descubrió que las células T poseen un receptor que denominó TMIGD2, el cual activa las células T al ser estimuladas. Posteriormente, se dio cuenta de que incorporar TMIGD2 a las células CAR-T podría permitirles superar los desafíos que plantean los tumores sólidos.
“Factores como los bajos niveles de oxígeno y los puntos de control inmunitarios dentro de los tumores sólidos crean un microambiente hostil que puede suprimir fuertemente el ataque inmunitario de las células T, las cuales también tienen dificultades para penetrar la densa red de tejido conectivo de los tumores sólidos”, dijo el Dr. Zang. “Parecía posible que el uso de TMIGD2 como proteína coestimuladora pudiera dar a las células CAR-T el impulso de activación que necesitan para llegar a las células cancerosas y persistir dentro de los tumores sólidos”.
Estas nuevas terapias CAR-T se probaron en ratones con tres tumores humanos sólidos: páncreas, pulmón y glioblastoma. Todos mostraron la misma probabilidad de unirse a sus linfocitos T con las células cancerosas, ya que sus CAR poseían el mismo anticuerpo novedoso dirigido contra el antígeno B7-H3. El más eficaz poseía tanto el anticuerpo novedoso como la proteína TMIGD2, un CAR que el Dr. Zang denomina CAR potente/persistente optimizado (TOP) para TMIGD2.
La mejor opción
La terapia CAR-T con TOP CAR demostró ser la más eficaz para mantener con vida a ratones con tumores pancreáticos, pulmonares y de glioblastoma. Por ejemplo, el tratamiento con TOP CAR permitió la supervivencia de 7 de 9 ratones con tumores de glioblastoma, en comparación con una supervivencia máxima de 3 de 9 ratones lograda con cualquiera de las otras terapias CAR-T. Además, fue superior en cuanto a parámetros clave de eficacia y seguridad.
El Dr. Zang planea desarrollar aún más TOP CAR para convertirlo en una plataforma lista para usar que pueda atacar simultáneamente el antígeno B7-H3 y otros antígenos tumorales, y que pueda adaptarse fácilmente para tratar diversos tipos de tumores sólidos. Einstein posee la propiedad intelectual de una cartera de investigaciones del Dr. Zang y está interesado en conseguir socios comerciales para impulsar su novedosa terapia TOP CAR hacia ensayos clínicos en un futuro próximo, incluyendo cáncer de cerebro, hígado, páncreas, ovario, próstata, pulmón, vejiga, colon y otros. En los últimos años, el Dr. Zang ha desarrollado otros dos fármacos contra el cáncer que se están evaluando en ensayos clínicos de fase 1 y fase 2 en Estados Unidos y otros países.
El artículo se titula “TOP CAR con TMIGD2 como dominio coestimulador seguro y eficaz en células CAR para el tratamiento de tumores sólidos humanos”. Otros autores de Einstein son Devin Corrigan, MS, Xiang Yu Zheng, BS, Phillip M. Galbo Jr., Ph.D., Shan Wang, MD, Yao Liu, Ph.D., Yau Wei, MD, Linna Suo, MD, Wei Cui, Ph.D. y Deyou Zheng, Ph.D. Otros autores son Nadia Mercado, Sc.M., de la Escuela de Salud Pública de la Universidad de Brown y Cheng Cheng Zhang, Ph.D., del Centro Médico Southwestern de la Universidad de Texas.
El Dr. Zang y el Sr. Nishimura son inventores de dos patentes en trámite: Receptores de antígenos quiméricos que comprenden un dominio coestimulador TMIGD2 y métodos asociados para su uso; y Receptores de antígenos quiméricos dirigidos a B7-H3 (CD276) y métodos asociados. El Dr. Zang es inventor de una patente en trámite: Anticuerpos monoclonales contra el dominio IgV de B7-H3 y sus aplicaciones. Los demás autores declaran no tener conflictos de intereses.
