17 de agosto de 2023—(BRONX, NY) —Investigadores del Albert Einstein College of Medicine han descubierto que el virus responsable de la fiebre chikunguña puede propagarse directamente de célula a célula, lo que quizás resuelva el antiguo misterio de cómo el virus, que ahora se perfila como una importante amenaza para la salud, logra evadir los anticuerpos que circulan en el torrente sanguíneo. Los hallazgos, publicados hoy en Microbiología de la naturaleza, podrían ayudar a desarrollar vacunas o tratamientos eficaces para la fiebre chikunguña, una enfermedad debilitante y cada vez más común transmitida por mosquitos.

Margaret Kielian, Doctora en Filosofía.Faculty ProfileResearch Profile

Una posible explicación para las infecciones prolongadas

“Anteriormente, se creía que el virus chikunguña se propagaba en el cuerpo infectando una célula, replicándose dentro de ella y luego enviando nuevas copias del virus al torrente sanguíneo, que a su vez infectan nuevas células”, afirmó la PhD Margaret Kielian, líder del estudio, profesora de biología celular y titular de la Chair Samuel H. Golding de Microbiología en Einstein. “Sin embargo, hemos descubierto que el virus también puede secuestrar el citoesqueleto de una célula huésped, las proteínas que sostienen las células y mantienen su forma. El virus hace que la célula infectada envíe extensiones largas y delgadas que entran en contacto con las células vecinas no infectadas, lo que le permite viajar de forma segura y eficiente de una célula a otra”.

La Dra. Kielian y sus colegas han denominado a estas estructuras inducidas por el virus extensiones largas intercelulares (ILE). «Este modo de transmisión viral no solo podría proteger algunas copias del virus de la respuesta inmunitario del huésped, sino que también podría explicar por qué los síntomas de la infección por chikunguña pueden persistir durante muchos meses o años», añadió la primera autora, la PhD Peiqi Yin, investigadora postdoctoral en el laboratorio de la Dra. Kielian.

Además de la fiebre, las infecciones por chikunguña suelen provocar artritis crónica y debilitante. El virus se transmite a los humanos por la picadura de mosquitos infectados, que se infectan al alimentarse de personas ya infectadas. En los últimos 15 años, el virus chikunguña se ha convertido en un patógeno humano importante y cada vez más extendido. Múltiples brotes han causado millones de infecciones humanas en numerosas zonas, como América, África, Asia, Europa y el Caribe. El Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas clasifica el virus chikunguña como un patógeno de categoría B, la segunda mayor prioridad para los organismos que representan una amenaza para la seguridad nacional y la salud pública.

Confirmando el papel de una estructura celular

El Dr. Kielian y sus colegas descubrieron la presencia de ILE en células infectadas con chikunguña hace varios años, pero no estaba claro si estas estructuras facilitaban la transmisión viral intercelular. El estudio descrito en el artículo de Nature Microbiology se diseñó para responder a esta pregunta.

La primera parte del estudio consistió en el uso de células de ratón cultivadas. Los investigadores expusieron las células al virus chikunguña que expresaba una proteína reportera fluorescente, lo que les permitió observar que las partículas virales infecciosas se transmitían de célula a célula a través de ILE. La transmisión intercelular se produjo incluso en presencia de altas cantidades de anticuerpos neutralizantes añadidos al medio de cultivo.

Para confirmar este modo de transmisión intercelular en animales vivos, los investigadores estudiaron la infección por chikunguña en ratones. Los ratones inoculados primero con anticuerpos neutralizantes y luego inyectados directamente con el virus chikunguña no se infectaron. Sin embargo, los ratones tratados con anticuerpos a los que se les inyectó células infectadas con el virus (en lugar de solo el virus) sí desarrollaron infecciones por chikunguña resistentes a los anticuerpos neutralizantes.

Si podemos generar la producción de dichos anticuerpos en pacientes humanos, o desarrollar otros métodos para detener la formación de ILE, eso podría ser especialmente útil para combatir los síntomas crónicos de la infección chikungunya.

Margaret Kielian, Doctora en Filosofía.

“En conjunto, estos estudios demuestran que las ILE protegen al virus chikunguña de los anticuerpos neutralizantes y promueven la transmisión intercelular del virus, tanto in vitro como in vivo ”, afirmó el Dr. Yin. Los estudios con ratones fueron realizados por el PhD Thomas E. Morrison y su grupo en la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado en Aurora.

Cortocircuito en las conexiones

En un último conjunto de estudios, los investigadores determinaron que ciertos anticuerpos antivirales podían bloquear la formación de ILE y prevenir la transmisión intercelular. "Si logramos generar la producción de dichos anticuerpos en pacientes humanos o desarrollar otros métodos para detener la formación de ILE, esto podría ser especialmente útil para combatir los síntomas crónicos de la infección por chikunguña", afirmó el Dr. Kielian. "Actualmente estamos estudiando diferentes maneras de lograrlo".

El estudio se titula “La transmisión de célula a célula del virus Chikungunya está mediada por extensiones intercelulares in vitro e in vivo”. Otros autores de Einstein fueron Jonathan R. Lai, PhD la estudiante de MD en PhD Karen Tong; y Judy J. Wan, PhD Otros colaboradores incluyen a Bennett J. Davenport, PhD y el estudiante de PhD Brian C. Ware en la Facultad de Medicina de la Universidad de Colorado, Aurora, CO; Michael S. Diamond, MD, PhD y Arthur S. Kim, PhD, en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington, Saint Louis, MO; Thérèse Couderc, PhD, en el Institut Pasteur, Université de Paris, París, Francia; y Marc Lecuit, MD, PhD, en el Institut Pasteur, Université de Paris y el Hospital Universitario Necker-Enfants Malades, APHP, Institut Imagine, París, Francia.

La investigación fue apoyada por subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud ( R01GM057454, R01AI141436, R01AI125462 y R01AI143673) y por una subvención de apoyo del Cancer Center del NCI (P30CA013330).

Conflictos de interés: El Dr. Lai es consultor remunerado de Celdara Medical, LLC. El Dr. Diamond es consultor de Inbios, Vir Biotechnology, Senda Biosciences, Ocugen, Moderna e Immunome. El laboratorio Diamond ha recibido financiación no relacionada en acuerdos de investigación patrocinados por Vir Biotechnology, Moderna, Generate Biomedicine y Emergent BioSolutions. Los demás autores declaran no tener conflictos de interés.