Resumen

El propósito de este estudio es determinar el beneficio clínico y caracterizar el perfil de seguridad de tabelecleucel para el tratamiento de la enfermedad linfoproliferativa postrasplante asociada al virus de Epstein-Barr (EBV+ PTLD) en el contexto de (1) trasplante de órgano sólido (SOT) después del fracaso de rituximab (SOT-R) y rituximab más quimioterapia (SOT-R+C) o (2) trasplante alogénico de células hematopoyéticas (HCT) después del fracaso de rituximab.

Edad: Todas las edades

Género: Todos

Fecha de inicio: 12/29/2017

Fecha de finalización principal (estimada): 05/31/2030

Fecha estimada de finalización del estudio: 08/01/2030

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Este es un estudio multicéntrico, abierto, de fase 3 para evaluar la eficacia y seguridad de tabelecleucel para el tratamiento de PTLD EBV+ en el contexto de SOT-R y SOT-R+C (Cohorte \[C\]-SOT) o HCT después del fracaso de rituximab (C-HCT). SOT-R incluyó además participantes: 1. que no recibieron quimioterapia y no tenían una razón médica documentada para no recibirla (SOT-Ro) o 2. que fueron considerados no elegibles/inapropiados para la quimioterapia (SOT-R-Ci). La población combinada (SOT-R-Ci, SOT-R+C y HCT) y (SOT-R-Ci y SOT-R+C) que recibieron el producto comercial, o un producto fabricado utilizando una versión de proceso comparable (PV) también se utilizaron para el análisis de resultados. La inscripción estará precedida por la confirmación de la disponibilidad de tabelecleucel parcialmente compatible y restringido con el antígeno leucocitario humano (HLA) para el participante. Los procedimientos del estudio y la administración del producto serán los mismos para cada cohorte. Tabelecleucel se administrará en ciclos de 5 semanas (35 días). Durante cada ciclo, los participantes recibirán tabelecleucel intravenoso a una dosis de 2 × 10⁶ células/kg los días 1, 8 y 15, seguido de observación hasta el día 35. El tratamiento continuará hasta la respuesta máxima, toxicidad inaceptable, inicio de terapia no protocolizada o fracaso de tabelecleucel con hasta 2 restricciones HLA diferentes (C-SOT) o hasta 4 restricciones HLA diferentes (C-HCT). El estudio incluye un seguimiento total de 5 años para el estado de la enfermedad y la supervivencia de los participantes inscritos antes o después del 9 de octubre de 2023 para alcanzar el tamaño de muestra inicial de 33 participantes en ambas cohortes. Para todos los demás participantes inscritos después del 9 de octubre de 2023 y una vez alcanzada la muestra inicial de 33 participantes en ambas cohortes, el seguimiento se realizará cada 3 meses, hasta un máximo de 12 meses, según la evaluación realizada en el aniversario del Día 1 del Ciclo 1. Para los respondedores, el seguimiento será de 12 meses a partir de la fecha de respuesta inicial.

Criterios de elegibilidad

Edad: Todas las edades

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

Criterios de inclusión:

1. Trasplante previo de órgano sólido de riñón, hígado, corazón, pulmón, páncreas, intestino delgado o cualquier combinación de estos (C-SOT); o trasplante alogénico de células hematopoyéticas previo (C-HCT).

2. Un diagnóstico de PTLD EBV+ evaluado localmente y confirmado por biopsia.

3. El patrocinador ha confirmado la disponibilidad de tabelecleucel apropiado, parcialmente compatible con HLA y restringido.

4. Enfermedad sistémica medible, con alta captación de 18F-desoxiglucosa (FDG) (puntuación de Deauville ≥ 3) según los criterios de respuesta de la Clasificación de Lugano mediante tomografía por emisión de positrones (PET) y tomografía computarizada (TC) diagnóstica, excepto cuando esté contraindicada o sea obligatoria según la práctica local; en ese caso, se puede utilizar la resonancia magnética (RM). Para los participantes con enfermedad del sistema nervioso central (SNC) tratada, se requerirá una TC de cabeza y/o una RM cerebral/espinal, según corresponda clínicamente, para evaluar la respuesta a la enfermedad del SNC según los criterios de respuesta de la Clasificación de Lugano.

5. Fracaso del tratamiento con rituximab o monoterapia biosimilar comercialmente disponible intercambiable (C-SOT-R o C-HCT) o rituximab más cualquier régimen de quimioterapia administrado concurrente o secuencialmente (C-SOT-R+C) para el tratamiento de PTLD.

6. Hombres y mujeres de cualquier edad.

7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 3 para participantes de ≥ 16 años; puntuación de Lansky ≥ 20 para participantes < 16 años.

8. Solo para C-HCT: Si el trasplante de células hematopoyéticas alogénico se realizó como tratamiento para una neoplasia maligna linfoide o mieloide aguda, la enfermedad primaria subyacente por la que el participante se sometió al trasplante debe estar en remisión morfológica.

9. Funcionamiento adecuado de los órganos.

1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000/μL (C-SOT) o ≥ 500/μL (C-HCT), con o sin soporte de citocinas.

2. Recuento de plaquetas ≥ 50.000/μL, con o sin transfusión o soporte de citocinas. Para C-HCT, recuento de plaquetas \< Se permite un recuento de 50 000/μL pero ≥ 20 000/μL, con o sin soporte transfusional, si el participante no ha tenido sangrado de grado ≥ 2 en las 4 semanas anteriores (donde la clasificación del sangrado se determina según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer [CTCAE], versión 5.0).

3. Alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina total, cada una < 5 × el límite superior de lo normal; sin embargo, es aceptable que la ALT, la AST y la bilirrubina total sean cada una ≤ 10 × el límite superior de lo normal si el investigador considera que la elevación se debe a la afectación del hígado por EBV y/o PTLD, siempre que no haya evidencia conocida de disfunción hepática significativa.

10. El participante o su representante está dispuesto y capacitado para proporcionar el consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Linfoma de Burkitt, linfoma de células T, linfoma/LPD de células NK/T, linfoma de Hodgkin, linfoma plasmablástico, linfoma transformado, linfohistiocitosis hemofagocítica activa u otras neoplasias malignas que requieran terapia sistémica.

2. Esteroides diarios de > 0,5 mg/kg de prednisona o glucocorticoide equivalente, metotrexato continuo o fotoféresis extracorpórea.

3. PTLD del SNC no tratada o PTLD del SNC para la cual el participante está recibiendo quimioterapia (sistémica o intratecal) o radioterapia dirigida al SNC al momento de la inscripción. NOTA: Los participantes con PTLD del SNC previamente tratada pueden inscribirse si han completado la terapia dirigida al SNC.

4. Sospecha o confirmación de enfermedad de injerto contra huésped (EICH) de grado ≥ 2 según el sistema de clasificación por consenso del Centro Internacional de Investigación de Trasplantes de Sangre y Médula Ósea en el momento de la inscripción.

5. Uso actual o reciente de un agente inhibidor de puntos de control (por ejemplo, ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab) dentro de las 3 vidas medias del fármaco desde la dosis más reciente hasta la inscripción.

6. Para C-HCT: viremia activa por adenovirus.

7. Necesidad de vasopresores o soporte ventilatorio.

8. Globulina antitimocítica o terapia con anticuerpos anti-células T similar ≤ 4 semanas antes de la inscripción.

9. Tratamiento con linfocitos T citotóxicos del virus de Epstein-Barr o células T con receptor de antígeno quimérico dirigidas contra las células B dentro de las 8 semanas posteriores a la inscripción (C-SOT o C-HCT), o infusión de linfocitos de donante no seleccionado dentro de las 8 semanas posteriores a la inscripción (solo C-HCT).

10. Mujer en período de lactancia o embarazada o mujer en edad fértil o hombre con una pareja femenina en edad fértil que no esté dispuesta a utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz.

11. Incapacidad para cumplir con los procedimientos relacionados con el estudio.

12. Cualquier condición médica o disfunción del sistema orgánico que, en opinión del investigador, pudiera comprometer la seguridad del participante o su capacidad para completar el estudio.