Resumen

Este estudio es un estudio de fase 1, multicéntrico, abierto y de cohortes múltiples con subestudios de escalada de dosis que investigan BAL0891 intravenoso (IV) como monoterapia y en combinación con tislelizumab o paclitaxel, para determinar la seguridad y la tolerabilidad de dosis crecientes de BAL0891 en pacientes con tumores sólidos avanzados o leucemia mieloide aguda recidivante o refractaria. Se utilizará un diseño basado en un modelo adaptativo para guiar la escalada de dosis. La asignación de sujetos a los subestudios 1, 2, 3 y 4 se finalizará tras la aprobación del investigador y el patrocinador. La etapa de expansión de dosis se llevará a cabo con la RP2D para evaluar más a fondo la actividad antitumoral preliminar, la seguridad y la tolerabilidad en TNBC metastásico y GC.

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Fecha de inicio: 12/14/2022

Fecha de finalización principal (estimada): 12/24/2026

Fecha estimada de finalización del estudio: 12/24/2026

Acepta voluntarios sanos: No

Propósito y descripción del ensayo

Subestudio 1 (cohortes de escalada de dosis de monoterapia) Este estudio se iniciará con la inscripción en el Subestudio 1 y estimará la seguridad, tolerabilidad, PK y PD de dosis crecientes de BAL0891 en pacientes con tumores sólidos avanzados. La dosis inicial será de 5 mg según los estudios de toxicología GLP (Buenas Prácticas de Laboratorio). La escalada de dosis comprenderá un rango de dosis desde una dosis de 5 mg hasta una dosis absoluta máxima de 480 mg, con ocho niveles de dosis nominales (DL) de 5 / 10 / 20 / 40 / 80 / 160 / 320 / 480 mg. Las escaladas de dosis intrapaciente solo se permiten para pacientes inscritos en las Cohortes DL de un solo paciente 1.1, 1.2 y 1.3. A partir de la Cohorte DL 1.4 en adelante, el factor de escalada de dosis máximo proyectado será de dos veces; Si la cohorte DL investiga una dosis aumentada, la dosificación de los pacientes dentro de la cohorte debe separarse por al menos 7 días. Para las cohortes en las que no se aumentan las dosis (incluida la inscripción de relleno), los pacientes pueden inscribirse simultáneamente. BAL0891 se administrará por vía intravenosa (IV) el día (D) 1 y D8 cada 3 semanas (Q3W); para el esquema de evaluaciones del Régimen A. Se pueden investigar regímenes de dosificación alternativos de 21 días o 28 días; para el esquema de evaluaciones de los Regímenes BD. Subestudios 2 y 3 (cohortes de escalada de dosis para regímenes combinados) La inscripción en los Subestudios 2 y 3 puede comenzar tan pronto como se hayan observado los primeros signos de toxicidad objetivo esperada y/o eficacia con el Régimen A (o un régimen de monoterapia alternativo), o alternativamente, una vez que se haya evaluado la MTD de la monoterapia con BAL0891. Los pacientes inscritos en los subestudios 2 y 3 serán tratados con dosis crecientes de BAL0891 en combinación con tislelizumab o paclitaxel, respectivamente, y la escalada de dosis tanto de BAL0891 como de tislelizumab/paclitaxel, si fuera necesario, utilizará el mismo modelo acumulativo BLRM-EWOC que el subestudio 1. La dosis inicial de BAL0891 en combinación con tislelizumab o paclitaxel será una dosis segura determinada en el subestudio 1, pero no superior a aproximadamente la mitad de la dosis máxima tolerada (DMT). La inscripción retroactiva de hasta un total de 30 pacientes adicionales para ambos subestudios (que pueden ser inscritos simultáneamente) puede utilizarse para estimar mejor la dosis recomendada para la fase 2 (DRF2) para cada combinación, si fuera necesario. Subestudio 4 (cohorte de escalada de dosis para monoterapia en LMA r/r) El subestudio 4 evaluará la monoterapia con BAL0891 en pacientes con LMA recidivante/refractaria (LMA r/r) utilizando el mismo modelo BLRM-EWOC y diseño de estudio descrito para el subestudio 1. BAL0891 se administrará por vía intravenosa el día 1 y el día 8 cada tres semanas (régimen A; véase la tabla 13 para el cronograma de evaluaciones). La exploración de dosis continuará hasta que se determine que el nivel de dosis planificado más alto (DL) es seguro y tolerable, o se identifique la DMT/DRF2. Cada cohorte de DL reclutará a tres pacientes, y se requerirá la observación de la DLT antes de avanzar al siguiente DL. A partir del DL2 en adelante, el factor de escalada de dosis máximo proyectado será de dos veces, permitiéndose el reclutamiento simultáneo para cohortes sin aumentos de dosis. Se puede realizar un reclutamiento retroactivo para refinar la DRF2 y caracterizar aún más la seguridad, la eficacia y la PD. Parte 2: Expansión de dosis. El inicio de la fase de expansión de dosis se producirá tras la determinación de la dosis recomendada para la fase 2 (RP2D) alcanzada durante la fase de escalada de dosis. Esta fase constará de cuatro cohortes, cada una compuesta por 24 pacientes que hayan recibido previamente al menos un régimen sistémico para la enfermedad avanzada o metastásica. En concreto, se asignarán dos cohortes para el cáncer de mama triple negativo (TNBC), investigando BAL0891 tanto en monoterapia como en combinación con Paclitaxel. Asimismo, se designarán dos cohortes para el cáncer gástrico (GC), investigando los resultados de BAL0891 en monoterapia y en combinación con Paclitaxel.

Criterios de elegibilidad

Edad: 18 años o más

Género: Todos

Acepta voluntarios sanos: No

1.1. Criterios de inclusión: subestudio 1, 2, 3 y expansión de dosis. Cada paciente debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión.

1. Consentimiento informado firmado por el paciente antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio, en el que conste que comprende el propósito del estudio y los procedimientos necesarios para el mismo, y que está dispuesto a participar en el mismo.

2. Ser hombre o mujer mayor de 18 años (o mayor de 19 años según las directrices reglamentarias locales) en el momento de la evaluación.

3. Pacientes con enfermedad tumoral sólida avanzada/metastásica incurable, refractaria o intolerante a la terapia existente que se sabe que proporciona un beneficio clínico para su afección.

Nota: Los pacientes con tumores que no afectan al SNC y que participan en la escalada de dosis pueden tener metástasis inactivas en el SNC, definidas como 4 semanas después de la resección de la metástasis cerebral o la radiación, y a) todos los síntomas neurológicos residuales se han resuelto a grado ≤ 2; b) están recibiendo dosis estables de dexametasona, si corresponde; y c) las imágenes de seguimiento no muestran la aparición de nuevas lesiones.

4. Pacientes inscritos únicamente en la fase de expansión de dosis.

• Cohortes de TNBC i. Deben tener adenocarcinoma de mama confirmado histológicamente que sea irresecable, locorregional o metastásico.

ii. Debe tener datos fuente documentados de cáncer de mama triple negativo confirmado patológicamente, definido como ambos de los siguientes.

1. Receptor de estrógeno (RE) y receptor de progesterona (RP) negativos: <1% de los núcleos de las células tumorales son inmunorreactivos en presencia de evidencia de que la muestra puede expresar RE o RP (controles intrínsecos positivos).

2. Receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo según las directrices de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio Estadounidense de Patólogos.

* Hibridación in situ por fluorescencia (FISH) IHC 0 o 1 negativa (o prueba negativa equivalente)

* Los pacientes con IHC 2 deben tener un resultado negativo por FISH (o prueba negativa equivalente) iii. Los pacientes con antecedentes de diferentes fenotipos de cáncer de mama (es decir, ER/PgR/HER2 positivo) deben obtener confirmación patológica de enfermedad triple negativa en al menos uno de los sitios actuales de metástasis.

iv. Debe haber progresión de la enfermedad durante o después de la terapia con antraciclina y/o taxano. Los sujetos deben haber recibido un régimen basado en antraciclina y/o taxano u otro régimen de quimioterapia/terapia dirigida si la antraciclina o el taxano estaban contraindicados o si otro agente dirigido aprobado disponible estaba contraindicado. Al momento de la inscripción, los pacientes deben haber progresado, ser intolerantes o no ser elegibles para todas las terapias estándar disponibles con beneficio comprobado.

• Cohorte GC i. Debe tener un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de adenocarcinoma gástrico o de la unión gastroesofágica.

ii. Debe haber progresión de la enfermedad durante o después de la terapia con platino/fluoropirimidina. Los sujetos deben haber recibido quimioterapia con base en platino u otro régimen de quimioterapia si la quimioterapia con base en platino estaba contraindicada, o bien otro agente dirigido aprobado disponible, a menos que el agente dirigido estuviera contraindicado. En el momento de la inscripción, los pacientes deben haber progresado, ser intolerantes o no ser elegibles para todas las terapias estándar disponibles con beneficio comprobado.

iii. Documentación del estado de HER2/neu. Los pacientes HER2/neu positivos deben ser tratados con un inhibidor de HER2/neu, y deben haber progresado o ser intolerantes a la terapia dirigida, o bien haber recibido otro régimen de quimioterapia si el inhibidor de HER2/neu estaba contraindicado, o bien otro agente dirigido aprobado disponible, a menos que el agente dirigido estuviera contraindicado. En el momento de la inscripción, los pacientes deben haber progresado, ser intolerantes o no ser elegibles para todas las terapias estándar disponibles con beneficio comprobado.

iv. Los sujetos no deben/deberían haber recibido más de 3 líneas de terapia previa para la enfermedad avanzada (si un sujeto progresó dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante, esto contaría como una línea de terapia previa).

5. Para los pacientes incluidos en el subestudio 3 o en las cohortes 3 y 4, si se administró un taxano (es decir, paclitaxel o docetaxel) como parte del régimen previo, la progresión de la enfermedad (PD) debe haber ocurrido más de 12 meses después de finalizar dicho tratamiento. (Los pacientes que recibieron un taxano en tratamientos previos sin alcanzar la PD pueden inscribirse sin el período de espera de 12 meses).

6. Los pacientes inscritos en el programa de expansión de dosis deben haber recibido al menos un régimen sistémico previo para la enfermedad avanzada o metastásica. (Solo en Corea, los pacientes deben haber recibido el tratamiento estándar de segunda línea según la normativa del país correspondiente. Los pacientes que no sean aptos para recibir el tratamiento estándar de segunda línea podrán inscribirse).

7. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0 o -1

8. Para los pacientes inscritos a partir de DL1.4 del Subestudio 1 y para todos los pacientes de los Subestudios 2 y 3 y las cuatro cohortes de expansión de dosis, enfermedad tumoral medible según los criterios de los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos 1.1 (RECIST 1.1), es decir, un mínimo de una lesión diana.

9. Funciones orgánicas adecuadas según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio locales de la visita de detección:

1. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (este criterio debe cumplirse sin dependencia de eritropoyetina y sin transfusión de concentrado de glóbulos rojos en las últimas 4 semanas).

2. ANC ≥ 2,0 × 10⁹/L; el criterio debe cumplirse sin la administración de factores de crecimiento (p. ej., G-CSF, GM CSF, etc.) en las últimas 2 semanas.

3. Plaquetas ≥ 100 × 10⁹/L

4. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN

5. Niveles basales de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 1,5 × LSN, con la opción de AST/ALT ≤ 3,0 × LSN, o ≤ 5,0 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas, una vez acumulada la evidencia de la ausencia de toxicidad hepática en los DL biológicamente activos.

6. Albúmina ≥ 2,8 g/dL

7. CLCR ≥ 50 mL/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) o eGFR ≥ 50 mL/min/1,73 m² (ecuación MDRD o ecuación CKD-EPI).

8. Para mujeres en edad fértil, gonadotropina coriónica humana (hCG) sérica negativa.

10. Los hombres y mujeres con potencial reproductivo deben aceptar: evitar embarazar a su pareja o quedar embarazadas, respectivamente, durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de cualquiera de los fármacos en investigación, y cumplir con los requisitos de anticoncepción.

1.2. Criterios de inclusión: subestudio 4 cada paciente debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión.

1. Consentimiento informado firmado por el paciente antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio, en el que conste que comprende el propósito del estudio y los procedimientos necesarios para el mismo, y que está dispuesto a participar en el mismo.

2. Ser hombre o mujer mayor de 18 años (o mayor de 19 años según las directrices reglamentarias locales) en el momento de la evaluación.

3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-2.

4. Esperanza de vida estimada de al menos 8 semanas.

5. LMA de novo o secundaria de cualquier subtipo diagnosticado según el sistema de clasificación de la OMS 2022 [excepto leucemia promielocítica aguda (LPA)] que:

Leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante/refractaria (R/R) definida como aquellos que también han fracasado o no son apropiados para ninguna terapia estándar aprobada (SOC), o trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) con reaparición de ≥ 5 % de blastos en la médula ósea.

6. La LMA recidivante se define como la presencia de un 5 % o más de blastos leucémicos en la médula ósea, la reaparición de blastos leucémicos en la sangre periférica (en al menos dos muestras de sangre periférica tomadas con al menos una semana de diferencia) o el desarrollo de una nueva enfermedad extramedular.

7. Recuento de leucocitos en sangre periférica ≤ 25 000/µL y recuento de blastos ≤ 25 000/µL antes del inicio del tratamiento.

1. Se permite el uso de hidroxiurea durante la fase de selección y antes del día 1 del tratamiento del estudio para mantener el recuento de blastos ≤25.000/µL; la hidroxiurea debe suspenderse 24 horas antes del inicio de la terapia del estudio.

2. La hidroxiurea puede utilizarse hasta por 28 días en el ciclo de tratamiento inicial, si es necesario, para mantener el recuento de glóbulos blancos (GB) ≤25 000/µL. Sin embargo, no se permiten otros tratamientos antileucémicos, aparte del fármaco en estudio, durante este período.

3. Se permite la leucoaféresis para mantener el recuento de blastos ≤25.000/µL.

8. Funciones orgánicas adecuadas según lo indicado por los siguientes valores de laboratorio locales de la visita de detección:

1. CLCR ≥ 60 mL/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) o eGFR ≥ 60 mL/min/1,73 m² (ecuación MDRD o ecuación CKD-EPI).

2. Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (a menos que se considere debido a la afectación orgánica por leucemia), o bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN.

3. Niveles basales de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 × LSN

4. Albúmina ≥ 2,5 g/dL

5. Índice internacional normalizado (INR) o tiempo de protrombina (TP) ≤1,5 ​​veces el límite superior normal (LSN), a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el TP o el TTP se encuentren dentro del rango terapéutico previsto para el uso de los anticoagulantes.

6. Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​veces el límite superior normal, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre que el TP o el TTP estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.

9. Los hombres y mujeres con potencial reproductivo deben aceptar: evitar embarazar a su pareja o quedar embarazadas, respectivamente, durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de cualquiera de los fármacos en investigación, y cumplir con los requisitos de anticoncepción.