25 de abril de 2023—(BRONX, NY)— La farmacorresistencia —cuando las enfermedades se vuelven tolerantes a las terapias— es un obstáculo importante para el tratamiento eficaz del cáncer. Es responsable de la mayoría de las recaídas en pacientes con cáncer que ocurren después de una terapia aparentemente exitosa. Para superar este enorme problema, los investigadores buscan maneras de sensibilizar a las células cancerosas resistentes a los fármacos a las terapias dirigidas y prevenir su formación.

Los investigadores del Montefiore Einstein Cancer Center (MECC), designado por el NCI, del Albert Einstein College of Medicine han identificado un enfoque prometedor para superar la resistencia al tratamiento en la leucemia mieloide aguda (LMA), un cáncer de la sangre agresivo.

Tras años de investigación de laboratorio, han desarrollado una molécula que impide que las células de LMA evadan el daño y la muerte que los tratamientos quimioterapéuticos actuales pretenden causar. Los resultados de esta investigación (una colaboración con investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y Rutgers, Universidad Estatal de Nueva Jersey) se publicaron en línea el 24 de abril en Cancer Discovery .

“Las células cancerosas disponen de diversas herramientas para resistir los efectos de los potentes fármacos quimioterapéuticos”, afirmó el Dr. Evripidis Gavathiotis, coautor del artículo, colíder del Programa de Terapia Oncológica del MECC y profesor de bioquímica y medicina en Einstein. “A partir de nuestro amplio estudio sobre la apoptosis, también conocida como muerte celular programada, hemos desarrollado una nueva estrategia para aumentar la eficacia de los tratamientos existentes contra la leucemia mieloide aguda (LMA)”.

Matar células perforando las mitocondrias

Tanto la quimioterapia como la radioterapia actúan dañando las células cancerosas lo suficiente como para provocar su apoptosis. Cuando los cánceres se vuelven resistentes a la terapia, la causa casi siempre es una alteración de la apoptosis.

El cuerpo depende de la apoptosis para eliminar células no deseadas, como por ejemplo, el exceso de células podadas durante el desarrollo embrionario. La apoptosis es una secuencia de eventos moleculares altamente coordinada que requiere dañar las mitocondrias, el componente intracelular crucial que produce la energía que permite el funcionamiento celular. Cada célula contiene cientos de mitocondrias, y su eliminación —causada por una proteína que las perfora— es el paso clave para mediar la muerte celular por apoptosis.

Basándonos en nuestro amplio estudio de la apoptosis, también conocida como muerte celular programada, hemos desarrollado una nueva estrategia para hacer que los tratamientos existentes contra la LMA sean más efectivos.

Evripidis Gavathiotis, Doctor en Filosofía.

Para un funcionamiento óptimo, las mitocondrias dependen de su capacidad de fusionarse entre sí, algo que hacen cuando necesitan producir más energía o funcionar en condiciones de estrés. La fusión está regulada por dos proteínas especializadas, llamadas mitofusinas, que residen en la membrana externa de las mitocondrias. Pueden presentarse problemas de salud cuando las mitofusinas son defectuosas. «No teníamos forma de alterar la actividad de las mitofusinas, lo que dificulta comprender cómo influyen en las mitocondrias», afirmó el Dr. Gavathiotis.

Un enfoque en la fusión

With his expertise in structural and chemical biology, Dr. Gavathiotis designs small molecules to serve as “tools” for biological research or as prototypes for new drugs. In a study published last July in Comunicaciones de la naturaleza, his research team synthesized small molecules that enabled them to either activate or inhibit mitofusins. Their mitofusin activator stimulated mitochondria to fuse and improved their function; in contrast, their mitofusin inhibitor prevented mitochondria from fusing with each other and impaired their function.

“Los resultados que observamos con nuestro inhibidor de mitofusina, MFI8, fueron especialmente intrigantes”, recordó el Dr. Gavathiotis. “MFI8 no solo impidió la fusión mitocondrial, sino que también, al fragmentar las mitocondrias celulares, las preparó para la apoptosis”.

El Dr. Gavathiotis razonó que MFI8 podría sensibilizar los cánceres a las quimioterapias promotoras de apoptosis a las que se habían vuelto resistentes. Decidió probar su hipótesis en la leucemia mieloide aguda (LMA), cuya tasa de supervivencia global a cinco años es de tan solo el 28 %.

Descubrir por qué surge la resistencia

En 2018, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) aprobó una prometedora terapia de dos fármacos para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA). Si bien los primeros resultados fueron prometedores, el tratamiento prolongado con esta combinación de fármacos ha generado resistencia a los fármacos.

“Para determinar si nuestro inhibidor de mitofusina, MFI8, podría ayudar en el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA), primero tuvimos que descubrir cómo la LMA se vuelve resistente a la terapia, incluyendo el tratamiento recientemente aprobado por la FDA”, explicó el Dr. Gavathiotis. Sus colegas descubrieron que la resistencia podría explicarse, en parte, por un sistema de control de calidad que las células utilizan para mantener sus mitocondrias sanas.

Cuando las mitocondrias sufren un estrés extremo (por ejemplo, por la exposición a la quimioterapia), el estrés activa un proceso llamado autofagia mitocondrial, o mitofagia, que ataca y digiere las mitocondrias dañadas.

Los investigadores descubrieron que la mitofagia en células humanas de LMA resistentes a fármacos se producía con mayor frecuencia que en células sensibles a fármacos. "Gracias a su mayor tasa de mitofagia, las células de LMA resistentes a fármacos lograron mantener una población mitocondrial sana y funcional", explicó el Dr. Gavathiotis. "En estas células cancerosas, la quimioterapia no logró causar suficiente daño mitocondrial como para inducir la apoptosis y la muerte celular".

El Dr. Gavathiotis y sus colegas descubrieron que las células de LMA resistentes a fármacos necesitaban algo más que una mitofagia acelerada para evadir la apoptosis. Las células también requerían la ayuda de la mitofusina-2 (MFN2), una de las dos proteínas que aumentan la fusión mitocondrial. Descubrieron que MFN2 es un facilitador crucial de la mitofagia, y los experimentos revelaron niveles más altos de MFN2 en células de LMA resistentes a la quimioterapia en comparación con las células sensibles a la quimioterapia.

Sensibilización de las células a la quimioterapia

El MFN2 resultó ser indispensable para que las células de LMA se vuelvan resistentes a la apoptosis —dijo el Dr. Gavathiotis—. Esto sugirió que MFI8, el inhibidor de mitofusina que desarrollamos, podría complementar las terapias actuales para el tratamiento de la LMA. Podría ralentizar la mitofagia, permitiendo que se acumulen suficientes mitocondrias dañadas por la quimioterapia en las células de LMA para que se produzca la apoptosis.

En los experimentos descritos en el artículo de Cancer Discovery, el equipo de investigadores generó modelos de LMA farmacorresistente mediante la extracción de células de pacientes con LMA resistentes a la quimioterapia y su implantación en un modelo murino. Estas células de pacientes con LMA no respondieron al tratamiento con AZD5991, un fármaco experimental diseñado específicamente para inducir la apoptosis en células cancerosas. Sin embargo, al combinar AZD5991 con MFI8, ambos agentes actuaron sinérgicamente, lo que resultó en una mayor muerte de las células de LMA.

“Nuestra investigación sugiere que la mejor manera de superar la resistencia a los medicamentos en la LMA, y posiblemente en otros tipos de cáncer, es combinar las quimioterapias proapoptóticas actuales con un agente como MFI8 que frena la mitofagia”, afirmó el Dr. Gavathiotis. “Al incapacitar la capacidad de las células cancerosas para eliminar las mitocondrias dañadas, la quimioterapia tiene muchas más posibilidades de destruir esas células mediante la inducción de la apoptosis”.

El Dr. Gavathiotis reconoció que los fármacos inhibidores de MFN2 podrían comprometer transitoriamente las mitocondrias en células normales. "Estudios futuros", afirmó, "deberían evaluar definitivamente el impacto de la inhibición de MFN2 en células y tejidos normales".

El estudio se titula «La mitofagia promueve la resistencia a los miméticos de BH3 en la leucemia mieloide aguda». El coautor principal del artículo es el PhD Emmanouil Zacharioudakis, asociado del departamento de bioquímica y del laboratorio del Dr. Gavathiotis.

Los autores adicionales son: Iannis Aifantis, Christina Glytsou, Xufeng Chen, Wafa Al-Santli, Hua Zhou, Hua Zhou, Bettina Nadorp, Audrey Lasry, Dimitrios Papaioannou, Zhengxi Sun, Michael Cammer, Kun Wang, Aristotelis Tsirigos, Kun Wang y Michael Camme de la Universidad de Nueva York; Tomasz Zal, Malgorzata Anna Zal, Bing Z. Carter y Jo Ishizawa del MD Anderson Cancer Center; y Raoul Tibes de AstraZeneca.