Comunicado de prensa
Search for Human Longevity Genes Aided by $13.6 Million Grant Renewal
13 de octubre de 2023
13 de octubre de 2023—(BRONX, NY)—Se reconoce desde hace mucho tiempo que la longevidad extrema (vivir hasta los 100 años o más) es un logro excepcional (menos del 1 % de las personas lo logra) y está influida por los genes, ya que tiende a ser hereditaria. Los intensos esfuerzos para identificar esos "genes de la longevidad" tan poco frecuentes han tenido poco éxito, hasta ahora.
En el primer programa de investigación de este tipo, los investigadores dirigidos por el PhD Jan Vijg, del Albert Einstein College of Medicine, y financiados por los National Institutes of Health (NIH) han escaneado los genomas completos de personas centenarias en busca de secretos genéticos para una vida larga y saludable y hasta ahora han identificado 15 variantes genéticas de la longevidad. Ahora, el NIH ha otorgado a los investigadores una subvención de cinco años por 13,6 millones de dólares para continuar su investigación que apunta a descubrir variantes adicionales. Sus hallazgos podrían ayudar a extender la "duración de la salud" humana, el tiempo que las personas viven sin sufrir enfermedades crónicas o debilitantes.
“El envejecimiento es el mayor factor de riesgo para la mayoría de las enfermedades humanas más comunes, como el cáncer, el Alzheimer y las enfermedades cardiovasculares”, afirmó el Dr. Vijg, profesor y presidente de genética, profesor de oftalmología y ciencias visuales y Chair Lola y Saul Kramer de Genética Molecular en Einstein. “En lugar de estudiar las enfermedades en sí, nuestra estrategia es estudiar a los centenarios para identificar las variantes genéticas que conducen a la longevidad y luego desarrollar medicamentos que imiten los efectos de esas variantes para poder prevenir las enfermedades relacionadas con la edad o retrasar su aparición”.
Según Nir Barzilai, MD, coinvestigador principal de la beca del NIH, director del Instituto de Investigación sobre el Envejecimiento de Einstein, profesor de medicina y genética y Chair de la Cátedra Ingeborg e Ira Leon Rennert de Investigación en Einstein, las investigaciones previas de Einstein sobre centenarios muestran que tienden a permanecer libres de enfermedades hasta unas pocas semanas o incluso unos pocos días antes de morir. “Su larga vida saludable no se puede atribuir a su entorno; por ejemplo, muchos centenarios que hemos estudiado han sido fumadores toda la vida”, señaló. “En cambio, la evidencia sugiere firmemente que los centenarios poseen diferencias genéticas raras que retrasan su envejecimiento y los hacen resistentes a las enfermedades”.
Secuenciación de los genes
Los primeros cinco años del estudio se han centrado en analizar los resultados obtenidos al secuenciar todos los genes codificadores de proteínas de 450 personas sanas de 95 años o más que están inscritas en el Proyecto Genes de Longevidad en curso de Einstein y que donaron muestras de sangre para realizar pruebas. A modo de comparación, también se secuenciaron los genomas de 550 personas (edad promedio de 70 años) sin antecedentes familiares de longevidad extrema.
La secuenciación revela el orden de las largas cadenas de cuatro nucleótidos (abreviados A, T, C y G) que componen cada gen y determina la forma y función de la proteína que codifica el gen. Para un tramo particular de un gen particular, las diferencias en la secuencia de nucleótidos de una persona en comparación con otra (por ejemplo, AGTCA versus AATCA) se denominan variantes genéticas. Mientras buscan variantes genéticas enriquecidas en los centenarios pero raras o ausentes en los individuos de control, los científicos limitan su búsqueda a unos pocos genes.
"Las variaciones genéticas entre las personas son extremadamente comunes y rara vez tienen implicaciones para la salud humana, por lo que investigarlas todas sería poco práctico", dijo el Dr. Vijg. “En lugar de ello, decidimos centrarnos en variantes de genes que sabíamos que estaban asociados con el envejecimiento, ya sea en organismos modelo como la mosca de la fruta o en humanos. Un resultado clave de los primeros cinco años del proyecto es que este enfoque ya ha llevado al descubrimiento de bastantes variantes asociadas con la longevidad”.
Encontrar cómo funcionan las variantes
La saga de un gen llamado SIRT6 ilustra cómo el Dr. Vijg y sus colegas (un consorcio científico multicéntrico que lleva a cabo cuatro proyectos diferentes) están trabajando en colaboración para traducir datos de secuenciación de genes en medicamentos para combatir enfermedades relacionadas con la edad.
El primer proyecto del consorcio, que se dedica al estudio de secuencias genéticas, prestó especial atención al gen SIRT6 . La líder del proyecto, la PhD Vera Gorbunova, de la Universidad de Rochester, había descubierto anteriormente que SIRT6 codifica una enzima asociada con la reparación del ADN, y otras investigaciones indican que protege contra el envejecimiento y las enfermedades. Por ejemplo, la expresión de SIRT6 está reducida en los cerebros de los pacientes con Alzheimer y la sobreexpresión del gen en lombrices intestinales y ratones alargó significativamente su esperanza de vida. El miembro del proyecto Yousin Suh, PhD, de la Universidad de Columbia y profesor adjunto de genética y medicina en Einstein, descubrió después que una variante de SIRT6, centSIRT6, se daba con el doble de frecuencia entre los centenarios del estudio en comparación con los participantes del grupo de control.
El siguiente paso fue derivar centSIRT6 al proyecto dos, dirigido por el Dr. Suh y que evalúa variantes genéticas prometedoras. En un experimento, los investigadores manipularon células humanas para expresar la variante del gen centSIRT6 o la variante SIRT6 "de tipo salvaje" (WT) que predomina en los participantes de control. Cuando fueron expuestas a radiación que daña el ADN, las células que expresan centSIRT6 repararon el daño más rápido que aquellas que expresan la variante WT SIRT6, lo que indica que centSIRT6 mejora la reparación del ADN y refuerza la resistencia de las células al daño del ADN.
En lugar de estudiar las enfermedades en sí, nuestra estrategia es estudiar a los centenarios para identificar variantes genéticas que conducen a la longevidad y luego desarrollar medicamentos que imiten los efectos de esas variantes para que podamos prevenir enfermedades relacionadas con la edad o retrasar su aparición.
PhD Jan Vijg
"Además de centSIRT6, hemos identificado varias otras variantes de longevidad que también están involucradas en la reparación del ADN", dijo el Dr. Vijg, "lo que indica que resistir el daño del ADN probablemente sea importante para vivir una vida larga".
Las variantes genéticas que funcionan bien en los estudios celulares pasan al tercer proyecto, dirigido por la PhD. Laura Niedernhofer, de la Universidad de Minnesota, que prueba si los candidatos a genes de longevidad pueden prolongar la vida de los ratones. En estos experimentos, se manipula genéticamente a ratones que envejecen prematuramente (con una esperanza de vida de seis meses en comparación con los 30 habituales) para que expresen la versión de ratón de una variante prometedora del gen de la longevidad. Varias de estas variantes se han sometido a pruebas con ratones.
Los genes como modelos de fármacos
Una variante que prolonga la vida de los ratones se convirtió en el foco del cuarto proyecto, dirigido por el PhD Paul Robbins, de la Universidad de Minnesota. El proyecto cuatro tiene como tarea identificar un fármaco existente o diseñar un fármaco nuevo que duplique la actividad de la variante y, idealmente, ayude a prolongar la vida humana. Ahora se están desarrollando fármacos que imitan varias variantes identificadas recientemente, incluida la de SIRT6 . Sin embargo, el Dr. Vijg advierte que la longevidad es más que una cuestión de "una y ya está".
"Hay que recordar que los centenarios sin duda poseen una combinación de variantes genéticas raras", dijo el Dr. Vijg. "Necesitaremos identificar una cantidad suficiente de esas variantes y una cantidad suficiente de medicamentos que las imiten, para tener un impacto real en la prevención de las principales enfermedades asociadas con el envejecimiento".
En un gran impulso para lograr ese objetivo, la Federación Estadounidense para la Investigación del Envejecimiento pronto contribuirá con fondos para inscribir en el estudio a 10.000 centenarios más y a sus familiares. "Dado que las variantes del gen de la longevidad son tan raras, poder evaluar a miles de centenarios nos dará mucha más confianza estadística en que una variante particular del gen de la longevidad realmente está enriquecida en el genoma del centenario", dijo el Dr. Vijg. "Y con miles de genomas centenarios más para analizar, seremos capaces de detectar muchas más variantes genéticas de la longevidad, incluidas aquellas que ejercen efectos sutiles pero aún importantes".
La subvención de los NIH se titula “Descubrimiento de fármacos basado en variantes genéticas dirigidas a las vías conservadas del envejecimiento” (2U19AG056278-07A1).
