Comunicado de prensa
La búsqueda de genes relacionados con la longevidad humana recibe ayuda gracias a la renovación de una subvención de 13,6 millones de dólares.
13 de octubre de 2023
13 de octubre de 2023 (BRONX, NY) — Desde hace tiempo se reconoce que la longevidad extrema —vivir hasta los 100 años o más— es un logro excepcional (menos del 1% de la población lo alcanza) y está influenciada por los genes, ya que suele ser hereditaria. Los intensos esfuerzos por identificar esos genes de la longevidad, tan escasos, han tenido poco éxito hasta ahora.
En el primer programa de investigación de este tipo, investigadores liderados por el Dr. Jan Vijg, del Albert Einstein College of Medicine, y financiados por los Institutos Nacionales de la Salud (NIH), han analizado los genomas completos de centenarios en busca de secretos genéticos para una vida larga y saludable. Hasta el momento, han identificado 15 variantes genéticas relacionadas con la longevidad. Ahora, los NIH les han otorgado una subvención de 13,6 millones de dólares por cinco años para continuar su investigación, cuyo objetivo es descubrir variantes adicionales. Sus hallazgos podrían contribuir a extender la esperanza de vida saludable, es decir, el tiempo que las personas viven sin padecer enfermedades crónicas o debilitantes.
«El envejecimiento es el principal factor de riesgo para la mayoría de las enfermedades humanas comunes, como el cáncer, el Alzheimer y las enfermedades cardiovasculares», afirmó el Dr. Vijg, catedrático y director del departamento de genética, profesor de oftalmología y ciencias visuales, y titular de la Cátedra Lola y Saul Kramer de Genética Molecular en Einstein. «En lugar de estudiar las enfermedades en sí, nuestra estrategia consiste en estudiar a centenarios para identificar variantes genéticas que conducen a la longevidad y, posteriormente, desarrollar fármacos que imiten los efectos de dichas variantes para prevenir las enfermedades relacionadas con la edad o retrasar su aparición».
Investigaciones previas del Instituto Einstein sobre centenarios demuestran que tienden a mantenerse libres de enfermedades hasta pocas semanas o incluso días antes de su muerte, afirmó el Dr. Nir Barzilai, co-investigador principal de la subvención de los NIH, director del Instituto Einstein para la Investigación del Envejecimiento, profesor de medicina y genética, y titular de la Cátedra Ingeborg e Ira Leon Rennert de Investigación del Envejecimiento en Einstein. «Su larga vida saludable no puede atribuirse a su entorno; por ejemplo, muchos centenarios que hemos estudiado han sido fumadores durante toda su vida», señaló. «En cambio, la evidencia sugiere firmemente que los centenarios poseen diferencias genéticas poco comunes que ralentizan su envejecimiento y los hacen resistentes a las enfermedades».
Secuenciación de los genes
Los primeros cinco años del estudio se centraron en analizar los resultados obtenidos al secuenciar todos los genes codificadores de proteínas de 450 personas sanas de 95 años o más, participantes en el Proyecto de Genes de Longevidad de Einstein, que donaron muestras de sangre para su análisis. A modo de comparación, también se secuenciaron los genomas de 550 personas (con una edad promedio de 70 años) sin antecedentes familiares de longevidad extrema.
La secuenciación revela el orden de las largas cadenas de cuatro nucleótidos (abreviadas A, T, C y G) que componen cada gen y determina la forma y la función de la proteína que codifica. Para un segmento específico de un gen determinado, las diferencias en la secuencia de nucleótidos entre dos personas (por ejemplo, AGTCA frente a AATCA) se denominan variantes genéticas. Al buscar variantes genéticas que son frecuentes en los centenarios pero raras o inexistentes en los individuos de control, los científicos limitan su búsqueda a unos pocos genes.
«Las variaciones genéticas entre las personas son extremadamente comunes y rara vez tienen implicaciones para la salud humana, por lo que estudiarlas todas sería poco práctico», afirmó el Dr. Vijg. «En cambio, decidimos centrarnos en variantes de genes que sabíamos que estaban asociadas con el envejecimiento, ya sea en organismos modelo como las moscas de la fruta o en humanos. Un resultado clave de los primeros cinco años del proyecto es que este enfoque ya ha llevado al descubrimiento de bastantes variantes asociadas con la longevidad».
Descubrir cómo funcionan las variantes
La historia de un gen llamado SIRT6 ilustra cómo el Dr. Vijg y sus colegas —un consorcio científico multicéntrico que lleva a cabo cuatro proyectos diferentes— trabajan en colaboración para traducir los datos de secuenciación genética en fármacos para combatir las enfermedades relacionadas con la edad.
El primer proyecto del consorcio, dedicado al estudio de secuencias genéticas, prestó especial atención al gen SIRT6 . La Dra. Vera Gorbunova, líder del proyecto en la Universidad de Rochester, había descubierto previamente que SIRT6 codifica una enzima asociada a la reparación del ADN, y otras investigaciones indican que protege contra el envejecimiento y las enfermedades. Por ejemplo, la expresión de SIRT6 se reduce en el cerebro de pacientes con Alzheimer, y la sobreexpresión del gen en nematodos y ratones prolongó significativamente su esperanza de vida. El Dr. Yousin Suh, miembro del proyecto en la Universidad de Columbia y profesor adjunto de genética y medicina en Einstein, descubrió que una variante de SIRT6, centSIRT6, se presentaba con el doble de frecuencia entre los centenarios del estudio en comparación con los participantes del grupo de control.
El siguiente paso fue derivar centSIRT6 al proyecto dos, dirigido por el Dr. Suh, que evalúa variantes genéticas prometedoras. En un experimento, los investigadores manipularon células humanas para que expresaran la variante genética centSIRT6 o la variante SIRT6 de tipo silvestre (WT), que predomina en los participantes del grupo de control. Al exponerlas a radiación dañina para el ADN, las células que expresaban centSIRT6 repararon el daño más rápidamente que las que expresaban la variante SIRT6 WT, lo que indica que centSIRT6 mejora la reparación del ADN y refuerza la resistencia celular al daño del ADN.
En lugar de estudiar las enfermedades en sí mismas, nuestra estrategia consiste en estudiar a los centenarios para identificar las variantes genéticas que conducen a la longevidad y, a continuación, desarrollar fármacos que imiten los efectos de esas variantes para poder prevenir las enfermedades relacionadas con la edad o retrasar su aparición.
Jan Vijg, Ph.D.
“Además de centSIRT6, hemos identificado otras variantes relacionadas con la longevidad que también participan en la reparación del ADN”, dijo el Dr. Vijg, “lo que indica que resistir el daño del ADN probablemente sea importante para vivir una vida larga”.
Las variantes genéticas que muestran un buen desempeño en estudios celulares pasan al proyecto tres, liderado por la Dra. Laura Niedernhofer, de la Universidad de Minnesota, que evalúa si los genes candidatos a la longevidad pueden prolongar la vida de los ratones. En estos experimentos, se manipulan genéticamente ratones con envejecimiento prematuro (con una esperanza de vida de seis meses, en comparación con los 30 habituales) para que expresen la versión murina de una variante genética prometedora relacionada con la longevidad. Varias de estas variantes ya han sido probadas en ratones.
Los genes como modelos para fármacos
Una variante que prolonga la vida de los ratones se convirtió en el objetivo del cuarto proyecto, liderado por el Dr. Paul Robbins en la Universidad de Minnesota. El cuarto proyecto tiene como objetivo identificar un fármaco existente o diseñar uno nuevo que reproduzca la actividad de la variante y que, idealmente, ayude a prolongar la vida humana. Actualmente se están desarrollando fármacos que imitan varias variantes identificadas recientemente, incluyendo una para SIRT6 . Sin embargo, el Dr. Vijg advierte que la longevidad no es cuestión de una sola vez.
«Hay que tener en cuenta que los centenarios poseen, sin duda, una combinación de variantes genéticas raras», afirmó el Dr. Vijg. «Necesitaremos identificar un número suficiente de dichas variantes, así como un número suficiente de fármacos que las imiten, para tener un impacto real en la prevención de las principales enfermedades asociadas al envejecimiento».
Como un importante impulso para lograr ese objetivo, la Federación Estadounidense para la Investigación del Envejecimiento pronto aportará fondos para incluir a 10 000 centenarios más y a sus familiares en el estudio. «Dado que las variantes genéticas de la longevidad son tan raras, poder analizar a miles de centenarios nos dará mucha más certeza estadística de que una variante genética de la longevidad en particular está realmente presente en el genoma centenario», dijo el Dr. Vijg. «Y con miles de genomas centenarios más para analizar, podremos detectar muchas más variantes genéticas de la longevidad, incluidas aquellas que ejercen efectos sutiles pero importantes».
La subvención de los NIH se titula "Descubrimiento de fármacos basados en variantes genéticas dirigidos a vías conservadas del envejecimiento" (2U19AG056278-07A1).
