El Dr. Lai desarrolla inmunoterapias y vacunas contra infecciones virales como el virus del Ébola, el dengue y el chikungunya, que afectan a millones de personas cada año en países en desarrollo. Originario de Edmonton, Alberta, Canadá, el Dr. Lai obtuvo un PhD en biofísica en la Universidad de Wisconsin-Madison, antes de completar becas postdoctorales en la Harvard Medical School. El Dr. Lai se incorporó al profesorado de Einstein en 2007, donde actualmente ocupa la cátedra Dan Danciger de Bioquímica. Actualmente es investigador principal o coinvestigador principal de cinco subvenciones de los Institutos Nacionales de Salud.

¿Cuál fue tu primera experiencia práctica en un laboratorio?

Tras mi primer año de universidad, donde me especialicé en bioquímica, trabajé en un laboratorio de microbiología alimentaria en Alberta, donde aislaba muestras bacterianas de carne. La ganadería es una industria importante en Alberta, de ahí el interés por la ciencia animal. El laboratorio estudiaba el uso de bacterias inofensivas para contrarrestar las bacterias dañinas.

Tus estudios de doctorado se centraron en los péptidos. ¿Qué son y por qué son útiles?

Los péptidos son cadenas cortas de aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas. Desempeñan funciones vitales en la señalización y el funcionamiento celular, y pueden utilizarse para la elaboración de fármacos y vacunas. Mi tesis doctoral se centró en comprender los péptidos alfa, o naturales, y los principios de diseño para adaptarlos y crear ciertas formas o conformaciones que influyen en sus funciones. El siguiente reto, más complejo, fue extender este conocimiento al desarrollo de péptidos beta, o no naturales; por ejemplo, para crear proteínas sintéticas con propiedades antibacterianas o antivirales.

¿Hubo alguna habilidad o tecnología fundamental que aprendiste durante tus estudios de doctorado?

Sin duda, una de las metodologías más importantes es la de visualización de fagos, basada en virus conocidos como bacteriófagos que se replican dentro de las bacterias. Esta técnica permite estudiar las interacciones proteína-proteína y proteína-anticuerpo a gran escala y seleccionar las proteínas con mayor afinidad por dianas específicas a partir de una amplia colección o «biblioteca» de mutaciones. Es una herramienta poderosa que he utilizado a lo largo de mi carrera. Los inventores de la visualización de fagos compartieron el Premio Nobel de Química en 2018.

¿Cómo surgió tu interés por virus como el del Ébola?

Cuando me incorporé a Einstein en 2007, me centré en el VIH-1 y utilicé la técnica de visualización de fagos para optimizar los anticuerpos existentes contra el VIH-1 o para aislar nuevos anticuerpos. Unos meses después, conocí a Kartik Chandran, otro nuevo miembro del profesorado, quien me preguntó si me interesaría estudiar el virus del Ébola , que, al igual que el VIH, utiliza hélices alfa en su proteína de la cápside viral para entrar en las células. Le dije: «Eso es interesante, lo investigaré». En aquel momento, probablemente pensó que lo estaba ignorando, pero solo quería informarme al respecto. Volví a contactarlo y le dije: «Trabajemos juntos», y desde entonces hemos estado colaborando.

¿Cuáles son algunos de los frutos de esa colaboración?

Uno de nuestros primeros descubrimientos surgió del hallazgo de Kartik sobre cómo se multiplican los ebolavirus en las células que infectan. Primero deben unirse a una proteína dentro de la célula huésped llamada Niemann-Pick C1, o NPC1, lo que sugiere que un anticuerpo anti-NPC1 podría prevenir la multiplicación viral al bloquear la unión del Ébola a NPC1. El problema es que los ebolavirus se infiltran en las células a través de los endosomas, orgánulos celulares que se forman cuando fragmentos de la membrana celular encapsulan el virus tras su contacto con la célula. Pero los anticuerpos no pueden entrar en las células de esta manera, así que nuestra solución fue crear anticuerpos con dos brazos: un brazo se une al virus fuera de la célula, permitiendo que el anticuerpo viaje con el virus hasta los endosomas; luego, el otro brazo del anticuerpo neutraliza la NPC1, que forma parte del revestimiento interno del endosoma. Posteriormente, demostramos en ratones que estos anticuerpos "biespecíficos" son capaces de neutralizar todos los ebolavirus conocidos y también tienen actividad potencial contra otros filovirus, como el de Marburgo. Los denominamos anticuerpos "caballo de Troya" porque el virus, sin saberlo, transporta el anticuerpo consigo al endosoma, y ​​entonces el anticuerpo ataca al virus.

Desde entonces, has ampliado tu investigación a otros virus y otras terapias.

Tras escuchar las charlas de Margaret Kielian aquí en Einstein, me interesé por el chikungunya y otros alfavirus transmitidos por mosquitos. Para comprender la respuesta natural de anticuerpos a estos virus, tuvimos que aprender una metodología llamada clasificación de células B individuales. Esta consiste en aislar las células B —las células inmunitarias que producen anticuerpos— de la sangre de personas que se han recuperado de la infección. En este sentido, trabajar en el Bronx es ideal para un especialista en enfermedades infecciosas. La infección por el virus del chikungunya es poco común en los países desarrollados, por lo que encontrar un paciente infectado suele requerir viajar largas distancias. Sin embargo, el Bronx cuenta con un número considerable de residentes de la República Dominicana, y pudimos encontrar pacientes que se habían infectado durante visitas a su país de origen.

A medida que la población mundial crece y nos adentramos cada vez más en las zonas rurales, la transmisión de enfermedades zoonóticas será más frecuente y la mayor densidad de población favorecerá una transmisión más rápida.

Jonathan Lai, Doctor en Filosofía.

¿Qué resultados se han obtenido de esos estudios?

En un estudio, identificamos anticuerpos humanos capaces de proteger contra alfavirus encefalíticos y artritogénicos, que en humanos causan problemas neurológicos y musculoesqueléticos, respectivamente. En un segundo estudio, identificamos cinco anticuerpos que pueden neutralizar varios alfavirus artritogénicos diferentes. En conjunto, estos dos estudios podrían conducir a una terapia con anticuerpos monoclonales contra los alfavirus y contribuir al diseño de vacunas de amplio espectro contra estos virus.

¿Alguno de sus descubrimientos ha dado lugar a ensayos clínicos?

Varias de las terapias que hemos desarrollado se encuentran en la fase final de pruebas preclínicas, pero ninguna aún está en ensayos clínicos. Formamos parte de un equipo liderado por Kartik, Mapp Biopharmaceutical, Adimab y el Instituto de Investigación Médica de Enfermedades Infecciosas del Ejército de los EE. UU. que caracterizó los primeros anticuerpos humanos con amplia protección contra el virus del Ébola. Dos de estos anticuerpos se combinaron posteriormente en un cóctel llamado MBP134, que actualmente se encuentra en la fase I de ensayos clínicos. El MBP134 también se administró por razones humanitarias a pacientes durante el brote del virus del Sudán en Uganda el año pasado.

Durante la pandemia, usted centró parte de su investigación en la COVID-19. ¿En qué trabajó?

Participé en varios proyectos, comenzando con el desarrollo de pruebas de anticuerpos para la infección por SARS-CoV-2, cuando las pruebas para detectar el virus eran tan escasas. También contribuí a un ensayo clínico con plasma de convalecientes y a un modelo computacional para predecir qué pacientes con COVID-19 necesitarán tratamiento intensivo.

¿Qué crees que pasará con la COVID-19?

Es probable que se vuelva endémica, lo que significa que estará presente indefinidamente y tendremos que aprender a convivir con ella y a combatirla con vacunas y tratamientos. También es posible que se vuelva estacional, como la gripe, y que tengamos que vacunarnos cada año.

¿Es probable que veamos más epidemias y pandemias?

A medida que la población mundial crece y nos adentramos cada vez más en las zonas rurales, la transmisión zoonótica será más frecuente y la mayor densidad de población favorecerá una transmisión más rápida. Por lo tanto, las epidemias y pandemias seguirán ocurriendo con mayor frecuencia. Este ha sido el patrón en los últimos años, con el virus Zika, el virus del Ébola y ahora el SARS-CoV-2.

Tu esposa también es científica. ¿A qué se dedica?

Sí, ella trabaja en el desarrollo de nuevos fármacos en la empresa de biotecnología Regeneron. Mi labor se centra en idear y probar conceptos para mejorar las terapias y las vacunas, y a veces colaboro con la industria para probar y desarrollar productos reales. Mi esposa se ha dedicado más a las últimas etapas del descubrimiento y desarrollo de fármacos: primero como científica en el departamento de proteínas terapéuticas de Regeneron y ahora en la dirección, donde ayuda a supervisar esos esfuerzos científicos.