Así como no se puede hacer una tortilla sin romper huevos, los científicos del Albert Einstein College of Medicine han descubierto que no se pueden crear recuerdos a largo plazo sin daño del ADN e inflamación cerebral. Sus sorprendentes hallazgos fueron publicados hoy en línea en la revista Nature .

“La inflamación de las neuronas cerebrales suele considerarse algo malo, ya que puede provocar problemas neurológicos como el Alzheimer y el Parkinson”, afirmó la directora del estudio , la Dra. Jelena Radulovic, profesora del Departamento de Neurociencia Dominick P. Purpura, profesora de psiquiatría y ciencias del comportamiento y Chair de la Cátedra Sylvia y Robert S. Olnick de Neurociencia en Einstein. “Pero nuestros hallazgos sugieren que la inflamación en ciertas neuronas de la región del hipocampo del cerebro es esencial para la creación de recuerdos duraderos”.

Desde hace mucho tiempo se sabe que el hipocampo es el centro de la memoria del cerebro. La Dra. Radulovic y sus colegas descubrieron que un estímulo desencadena un ciclo de daño y reparación del ADN dentro de ciertas neuronas del hipocampo que conduce a conjuntos de memoria estables (grupos de células cerebrales que representan nuestras experiencias pasadas). Elizabeth Wood, estudiante de PhD, y Ana Cicvaric, investigadora posdoctoral en el laboratorio de Radulovic, fueron las primeras autoras del estudio en Einstein.

De los shocks a los recuerdos estables

Los investigadores descubrieron este mecanismo de formación de memoria al administrar a los ratones descargas breves y suaves, suficientes para formar un recuerdo del suceso (memoria episódica). Luego analizaron las neuronas en la región del hipocampo y descubrieron que se habían activado genes que participan en una importante vía de señalización inflamatoria.

“Observamos una fuerte activación de los genes implicados en la vía del receptor tipo Toll 9 (TLR9)”, afirmó el Dr. Radulovic, que también es director del Instituto de Investigación Psiquiátrica de Montefiore Einstein (PRIME). “Esta vía inflamatoria es más conocida por desencadenar respuestas inmunitarias al detectar pequeños fragmentos de ADN patógeno. Por eso, al principio supusimos que la vía TLR9 se activaba porque los ratones tenían una infección. Pero, al observar más de cerca, descubrimos, para nuestra sorpresa, que TLR9 se activaba solo en grupos de células del hipocampo que mostraban daño en el ADN”.

La actividad cerebral suele provocar pequeñas roturas en el ADN que se reparan en cuestión de minutos, pero en esta población de neuronas del hipocampo, el daño en el ADN parecía ser más sustancial y sostenido.

Desencadenar la inflamación para crear recuerdos

Análisis posteriores mostraron que fragmentos de ADN, junto con otras moléculas resultantes del daño en el ADN, se liberaron del núcleo, tras lo cual se activó la vía inflamatoria TLR9 de las neuronas; esta vía a su vez estimuló la formación de complejos de reparación del ADN en una ubicación inusual: los centrosomas. Estos orgánulos están presentes en el citoplasma de la mayoría de las células animales y son esenciales para coordinar la división celular. Pero en las neuronas, que no se dividen, los centrosomas estimulados participaron en ciclos de reparación del ADN que parecieron organizar neuronas individuales en conjuntos de memoria.

“La división celular y la respuesta inmunitaria se han conservado en gran medida en la vida animal durante millones de años, lo que permite que la vida continúe y al mismo tiempo brinda protección contra patógenos extraños”, dijo el Dr. Radulovic. “Parece probable que, a lo largo de la evolución, las neuronas del hipocampo hayan adoptado este mecanismo de memoria basado en la inmunidad al combinar la vía TLR9 de detección de ADN de la respuesta inmunitaria con una función de reparación del ADN del centrosoma para formar recuerdos sin progresar a la división celular”.

Resistiendo la entrada de información extraña

Durante la semana necesaria para completar el proceso inflamatorio, se descubrió que las neuronas que codifican la memoria del ratón habían cambiado de diversas maneras, entre ellas, se habían vuelto más resistentes a estímulos ambientales nuevos o similares. “Esto es digno de mención”, dijo el Dr. Radulovic, “porque estamos constantemente inundados de información, y las neuronas que codifican los recuerdos necesitan preservar la información que ya han adquirido y no ser 'distraídas' por nuevas entradas”.

Pero nuestros hallazgos sugieren que la inflamación en ciertas neuronas de la región hipocampal del cerebro es esencial para crear recuerdos duraderos.

Dra. Jelena Radulovic, PhD

Es importante destacar que los investigadores descubrieron que bloquear la vía inflamatoria TLR9 en las neuronas del hipocampo no solo impedía que los ratones formaran recuerdos a largo plazo sino que también causaba una profunda inestabilidad genómica, es decir, una alta frecuencia de daño al ADN en estas neuronas.

“La inestabilidad genómica se considera un sello distintivo del envejecimiento acelerado, así como del cáncer y de trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos como el Alzheimer”, afirmó el Dr. Radulovic. “Se han propuesto medicamentos que inhiben la vía TLR9 para aliviar los síntomas de la COVID prolongada, pero es necesario actuar con cautela porque inhibir por completo la vía TLR9 puede suponer importantes riesgos para la salud”.

El estudio se titula "Formación de conjuntos de memoria a través de la vía TLR9 de detección de ADN". Otros autores de Einstein son: Hui Zhang, PhD, Zorica Petrovic, BA, Anna Carboncino, PhD, Kendra K. Parker, BA, Thomas E. Bassett, PhD, Xusheng Zhang, MS Los otros colaboradores son: el coautor principal Vladimir Jovasevic, PhD, en la Universidad Northwestern, Chicago, IL; Maria Moltesen, PhD, Naoki Yamawaki, PhD, Hande Login, PhD, Joanna Kalucka, PhD, todos en la Universidad de Aarhus, Aarhus, Dinamarca; Farahnaz Sananbenesi y Andre Fischer, PhD, en el Centro Médico Universitario, Göttingen, Alemania.