Así como no se puede preparar una tortilla sin romper huevos, científicos del Albert Einstein College of Medicine han descubierto que no se pueden crear recuerdos a largo plazo sin daño en el ADN ni inflamación cerebral. Sus sorprendentes hallazgos se publicaron hoy en línea en la revista Naturaleza .

“La inflamación de las neuronas cerebrales suele considerarse perjudicial, ya que puede provocar problemas neurológicos como el Alzheimer y el Parkinson”, afirmó la MD. Jelena Radulovic, líder del estudio y profesora del Departamento de Neurociencia Dominick P. Purpura, profesora de psiquiatría y ciencias del comportamiento, y Chair de la Cátedra Sylvia y Robert S. Olnick de Neurociencia en Einstein. “Sin embargo, nuestros hallazgos sugieren que la inflamación en ciertas neuronas de la región hipocampal del cerebro es esencial para la creación de recuerdos duraderos”.

El hipocampo se conoce desde hace mucho tiempo como el centro de la memoria cerebral. La Dra. Radulovic y sus colegas descubrieron que un estímulo desencadena un ciclo de daño y reparación del ADN en ciertas neuronas hipocampales, lo que da lugar a conjuntos estables de memoria: grupos de neuronas que representan nuestras experiencias pasadas. Elizabeth Wood, estudiante de PhD, y Ana Cicvaric, investigadora posdoctoral en el laboratorio de Radulovic, fueron las primeras autoras del estudio en Einstein.

De los shocks a los recuerdos estables

Los investigadores descubrieron este mecanismo de formación de memoria al administrar a ratones descargas breves y leves, suficientes para formar un recuerdo del evento (memoria episódica). Posteriormente, analizaron neuronas en la región hipocampal y descubrieron que se habían activado genes que participan en una importante vía de señalización inflamatoria.

“Observamos una fuerte activación de genes implicados en la vía del receptor tipo Toll 9 (TLR9)”, afirmó el Dr. Radulovic, director del Instituto de Investigación Psiquiátrica de Montefiore Einstein (PRIME). “Esta vía inflamatoria es conocida por desencadenar respuestas inmunitarias mediante la detección de pequeños fragmentos de ADN patógeno. Por lo tanto, inicialmente asumimos que la vía TLR9 se activaba porque los ratones tenían una infección. Pero, al analizarla con más detalle, descubrimos, para nuestra sorpresa, que TLR9 solo se activaba en grupos de células hipocampales que presentaban daño en el ADN”.

La actividad cerebral induce rutinariamente pequeñas roturas en el ADN que se reparan en cuestión de minutos. Pero en esta población de neuronas hipocampales, el daño al ADN pareció ser más sustancial y prolongado.

Desencadenar la inflamación para crear recuerdos

Análisis posteriores mostraron que fragmentos de ADN, junto con otras moléculas resultantes del daño en el ADN, se liberaron del núcleo, tras lo cual se activó la vía inflamatoria TLR9 de las neuronas. Esta vía, a su vez, estimuló la formación de complejos de reparación del ADN en una ubicación inusual: los centrosomas. Estos orgánulos están presentes en el citoplasma de la mayoría de las células animales y son esenciales para coordinar la división celular. Sin embargo, en las neuronas —que no se dividen— los centrosomas estimulados participaron en ciclos de reparación del ADN que aparentemente organizaron neuronas individuales en conjuntos de memoria.

“La división celular y la respuesta inmunitaria se han conservado en gran medida en la vida animal durante millones de años, lo que permite la continuidad de la vida y, al mismo tiempo, proporciona protección contra patógenos externos”, afirmó el Dr. Radulovic. “Parece probable que, a lo largo de la evolución, las neuronas del hipocampo hayan adoptado este mecanismo de memoria inmunitaria combinando la vía TLR9 de detección de ADN de la respuesta inmunitaria con la función del centrosoma de reparación del ADN para formar recuerdos sin que se produzca la división celular”.

Resistiendo las entradas de información extraña

Durante la semana necesaria para completar el proceso inflamatorio, se observó que las neuronas codificadoras de memoria del ratón habían cambiado de diversas maneras, incluyendo una mayor resistencia a estímulos ambientales nuevos o similares. "Esto es notable", afirmó el Dr. Radulovic, "porque estamos constantemente inundados de información, y las neuronas que codifican los recuerdos necesitan preservar la información ya adquirida y no ser 'distraídas' por nuevas entradas".

Pero nuestros hallazgos sugieren que la inflamación en ciertas neuronas de la región hipocampal del cerebro es esencial para crear recuerdos duraderos.

Jelena Radulovic, M.D., Ph.D.

Es importante destacar que los investigadores descubrieron que bloquear la vía inflamatoria TLR9 en las neuronas del hipocampo no solo impedía que los ratones formaran recuerdos a largo plazo, sino que también causaba una profunda inestabilidad genómica, es decir, una alta frecuencia de daño del ADN en estas neuronas.

“La inestabilidad genómica se considera un sello distintivo del envejecimiento acelerado, así como del cáncer y de trastornos psiquiátricos y neurodegenerativos como el Alzheimer”, afirmó el Dr. Radulovic. “Se han propuesto fármacos que inhiben la vía TLR9 para aliviar los síntomas de la COVID persistente. Sin embargo, es necesario actuar con cautela, ya que la inhibición total de la vía TLR9 puede suponer riesgos significativos para la salud”.

El estudio se titula "Formación de ensambles de memoria a través de la vía TLR9 de detección de ADN". Otros autores de Einstein son: Hui Zhang, PhD, Zorica Petrovic, BA, Anna Carboncino, PhD, Kendra K. Parker, BA, Thomas E. Bassett, PhD, Xusheng Zhang, MS Los otros contribuyentes son: el coautor principal Vladimir Jovasevic, PhD, en la Universidad Northwestern, Chicago, IL; Maria Moltesen, PhD, Naoki Yamawaki, PhD, Hande Login, PhD, Joanna Kalucka, PhD, todos en la Universidad de Aarhus, Aarhus, Dinamarca; Farahnaz Sananbenesi y Andre Fischer, PhD, en el Centro Médico Universitario, Göttingen, Alemania.