Característica
¿El próximo gran avance contra el cáncer?
15 de febrero de 2024
Después de que los científicos descubren fármacos prometedores contra el cáncer, suelen asociarse con una empresa de biotecnología o farmacéutica que pueda desarrollar el compuesto y financiar los ensayos clínicos necesarios. Pero Xingxing Zang, doctor en filosofía, ha optado por un camino completamente diferente.
A pesar de contar con un impresionante historial de apoyo de la industria farmacéutica para sus compuestos anteriores, el Dr. Zang decidió que la mejor vía comercial para uno de sus compuestos experimentales contra el cáncer más prometedores sería una empresa emergente centrada en su descubrimiento.
“Ir con una gran compañía farmacéutica tiene aspectos positivos y negativos”, dice el Dr. Zang, miembro del Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center (MECCC) designado por el Instituto Nacional del Cáncer, y profesor de microbiología e inmunología, de oncología, de medicina y de urología y Chair de la Cátedra Louis Goldstein Swan en investigación del cáncer en el Albert Einstein College of Medicine .
Según el Dr. Zang, esas empresas tienen los recursos para invertir millones de dólares en un compuesto experimental, a pesar de las escasas probabilidades de que llegue al mercado. Por otro lado, dichos compuestos pueden quedar en el olvido cuando las grandes empresas no les dan prioridad.
“Pensé que, al participar en una empresa emergente, podríamos controlar el desarrollo de este nuevo compuesto, asegurándonos de que recibiera la atención que merece”, dice el Dr. Zang. “Y como tenemos participación accionaria en la nueva compañía, también permite que una mayor parte de los ingresos se destine a Einstein”.
Con su nueva molécula anticancerígena —un novedoso inhibidor de puntos de control inmunitarios (ICI) de primera clase llamado NPX267— el Dr. Zang está siguiendo su propio camino.
Pensé que, al estar involucrados en una empresa emergente, podríamos controlar el desarrollo de este nuevo compuesto, asegurándonos de que recibiera la atención que merece.
Xingxing Zang, Ph.D.
Una mejor manera de tratar el cáncer
El sistema inmunitario posee un mecanismo para evitar que las células T y otras células inmunitarias se desvíen de sus objetivos habituales y ataquen células sanas. Este mecanismo se basa en proteínas llamadas receptores inhibidores o de punto de control, que recubren la superficie de las células inmunitarias. Cuando las células normales y las inmunitarias entran en contacto, las proteínas de las células normales se unen a los receptores inhibidores de punto de control de las células inmunitarias, lo que desencadena una señal que impide, o "controla", que las células inmunitarias ataquen las células con las que se han encontrado. Desafortunadamente, la mayoría de los cánceres expresan astutamente proteínas de superficie que pueden estimular los receptores inhibidores de las células inmunitarias, engañándolas para que se inactiven y no ataquen.
Hace unos 30 años, James P. Allison, Ph.D., mentor del Dr. Zang, comprendió que el tratamiento del cáncer podía mejorarse impidiendo que las células cancerosas frenaran a las células T. Imaginó una estrategia que requería el uso de inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI), anticuerpos monoclonales que interrumpirían las interacciones entre las células inmunitarias y las células cancerosas al bloquear las proteínas tumorales o los receptores de las células inmunitarias. Sin ningún freno que las impidiera, las células inmunitarias podrían atacar y destruir las células cancerosas. La innovadora investigación del Dr. Allison le valió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 2018; y hoy en día, los ICI, como Keytruda®, Yervoy® y Opdivo®, han revolucionado por completo la terapia contra el cáncer y se utilizan para tratar una amplia gama de cánceres humanos.
Ventajas y desventajas de los ICI actuales.
Los inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) son extraordinariamente eficaces; en algunos casos, curan cánceres previamente incurables, como los melanomas avanzados, y tienen muchas menos probabilidades de causar los efectos secundarios debilitantes que suelen asociarse a la quimioterapia tradicional. Los ICI también han sido aprobados para el tratamiento de otros tipos de cáncer, como el de pulmón, mama, colorrectal, vejiga, cuello uterino, riñón, cabeza y cuello, hígado, estómago, y linfoma de Hodgkin y no Hodgkin.
En 2008, el Dr. Zang fundó su propio laboratorio de investigación en Einstein. Desde entonces, su motivación ha sido encontrar nuevos puntos de control y desarrollar mejores inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI). «Por muy notables que sean», afirma el Dr. Zang, «los ICI disponibles actualmente no funcionan en la mayoría de los pacientes con cáncer».
Uno de los principales desafíos de la terapia con inhibidores de puntos de control inmunitario (ICI) es que están diseñados para inhibir únicamente una vía de señalización de puntos de control: la vía PD-1/PD-L1, que involucra al receptor de puntos de control de células T PD-1 y a la proteína de células tumorales PD-L1. Además, dado que PD-1 se encuentra principalmente en las células T, los ICI actuales no logran activar otras células inmunitarias capaces de atacar los tumores, como las células asesinas naturales (NK).
En marcado contraste, el nuevo compuesto del Dr. Zang, NPX267, actúa sobre una vía de control inmunitario completamente distinta a la de PD-1/PD-L1. Dado que esta vía se produce tanto en las células T como en las células NK, NPX267 podría potenciar la capacidad de ambos tipos de células inmunitarias para combatir el cáncer. Por estas razones, el Dr. Zang confía en que su nuevo compuesto pueda ser eficaz contra cánceres que no responden a los inhibidores de puntos de control inmunitario actuales.
Cómo una nueva vía condujo a un nuevo fármaco.
En un artículo publicado en 2013 en las Actas de la Academia Nacional de Ciencias, el Dr. Zang informó que, además de PD-L1, los tumores expresan una proteína de punto de control inmunitario previamente desconocida llamada HHLA2. Pronto descubrió que HHLA2 se sobreexpresaba en un amplio espectro de cánceres humanos, incluidos los de mama, pulmón, tiroides, piel, páncreas, ovario, hígado, vejiga, colon, próstata, riñón y esófago. Investigaciones posteriores del Dr. Zang y sus colegas revelaron que la mayoría de los cánceres que no expresan PD-L1 sí expresan altos niveles de HHLA2.
Estos hallazgos indicaron que el Dr. Zang había descubierto una nueva vía importante, que involucra a HHLA2, y que podría ser el objetivo de nuevos inhibidores de puntos de control inmunitario. Dirigirse a esta vía podría ser especialmente útil para tratar a muchos pacientes cuyos cánceres no expresan PD-L1 y, por lo tanto, generalmente no responden a los inhibidores de puntos de control inmunitario actuales. Solo quedaba identificar el "socio de unión" de HHLA2, o receptor inhibidor, en las células inmunitarias.
En un artículo publicado en 2021 en Science Immunology, el Dr. Zang y sus colegas caracterizaron el receptor inhibidor de HHLA2, al que denominaron KIR3DL3, y descubrieron que estaba presente tanto en linfocitos T como en células NK. Posteriormente, los investigadores desarrollaron anticuerpos monoclonales anti-KIR3DL3 que interfirieron con éxito en la interacción entre KIR3DL3 y HHLA2. Lo más importante es que estos anticuerpos monoclonales, denominados NPX267, potenciaron la actividad de los linfocitos T y las células NK e inhibieron el crecimiento tumoral en ratones humanizados.
Cómo contactar con un casamentero
El Dr. Zang estaba listo para convertir NPX267 en una terapia clínica, preferiblemente en una empresa de biotecnología local. Para lograrlo, recurrió a Janis Paradiso, MBA, directora de la oficina de biotecnología y desarrollo empresarial de Einstein. La Sra. Paradiso lo puso en contacto con Elizabeth Stoner, MD '77, MS, exalumna de Einstein y socia ejecutiva de MPM BioImpact, una firma de inversión en biotecnología con sede en Boston. Fue una excelente combinación.
La Dra. Stoner, endocrinóloga pediátrica, comenzó su carrera en Weill Cornell Medicine. Tras unos años en la medicina académica, se unió a Merck & Co. como médica-científica, donde desarrolló fármacos como Proscar®, un tratamiento para la hiperplasia prostática benigna. Veintitrés años después, se trasladó a MPM BioImpact, donde se mantuvo firmemente vinculada al mundo científico.
“El capital de riesgo consiste en financiar empresas”, afirma, “pero también en comprender la ciencia detrás de lo que se financia y en poder guiar un descubrimiento al siguiente nivel. Todos los días me recuerdo a mí misma que soy médica, aunque no atienda a pacientes”.
En MPM, el Dr. Stoner se ponía en contacto periódicamente con la Sra. Paradiso para hablar sobre las investigaciones prometedoras y dignas de inversión que se llevaban a cabo en Einstein.
“No soy inmunóloga ni oncóloga, pero el trabajo del Dr. Zang sobre HHLA2 me pareció muy interesante”, recuerda la Dra. Stoner. Sus colegas del departamento de Medicina Multipapilar también estaban intrigados, ya que habían trabajado anteriormente con el pionero de la inmunoterapia Gordon Freeman, Ph.D., del Instituto Oncológico Dana-Farber de Boston, quien había descubierto la vía HHLA2/KIR3DL3 independientemente del Dr. Zang.
Finalmente, las tres partes —el Dr. Zang, el Dr. Freeman y MPM— decidieron unir fuerzas para lanzar NextPoint Therapeutics, centrándose en fármacos que actúan sobre esta nueva vía. Prácticamente tienen el monopolio en este campo, ya que la mayoría de las compañías farmacéuticas siguen enfocadas en desarrollar fármacos que interrumpen la vía de señalización PD-1/PD-L1.
En enero de 2023, NextPoint anunció que había recaudado 80 millones de dólares para llevar a ensayos clínicos las inmunoterapias contra el cáncer relacionadas con HHLA2/KIR3DL3. Siete meses después, la compañía anunció el inicio de un ensayo clínico de fase 1a/1b para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética del NPX267 del Dr. Zang en 131 pacientes con 12 tipos diferentes de tumores sólidos metastásicos resistentes al tratamiento. Actualmente, se está reclutando a pacientes en seis centros médicos de Estados Unidos, incluido el MECCC.
NextPoint pronto iniciará otro ensayo clínico con su segundo fármaco, el anticuerpo monoclonal NPX887, dirigido contra HHLA2. Este anticuerpo busca interrumpir directamente la vía HHLA2/KIR3DL3. Mientras que NPX267 actúa sobre KIR3DL3 en las células inmunitarias, NPX887 actúa sobre HHLA2 en las células tumorales.
Se buscan: Más contactos con exalumnos
«Me enorgullece haber facilitado las presentaciones que hicieron posible NextPoint», afirma el Dr. Stoner. «NPX267 es una terapia innovadora con el potencial de transformar la inmunoterapia. Aún tenemos mucho margen de mejora en el tratamiento del cáncer».
La Sra. Paradiso afirma que sería fantástico que más exalumnos de Einstein establecieran vínculos con la universidad a través de la oficina de desarrollo y relaciones con exalumnos, así como de la oficina de biotecnología y desarrollo empresarial. «No todos nuestros graduados se dedican a la medicina, pero pueden tener otros conocimientos que podrían contribuir a la medicina y a Einstein», señala. «Si hay otros graduados que puedan ayudar a impulsar nuestras tecnologías, por favor, pónganse en contacto con nosotros».
